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2021年6月23日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所石云教授課題組在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《PLOS Genetics》上在線發(fā)表了題為“X-linked neonatal-onset epileptic encephalopathyassociated with a gain-of-function variant p.R660T in GRIA3 ”的研究成果。此項(xiàng)工作揭示了癲癇相關(guān)GRIA3基因錯(cuò)義變異致病的新機(jī)制。南京大學(xué)博士研究生孫佳慧、博士后陳江和墨西哥蒂華納天使醫(yī)院（Hospital AngelesTijuana）的Fernando EduardoAyala Valenzuela為論文共同第一作者，石云教授、丹麥癲癇中心的Allan Bayat和美國(guó)Illumina 公司的 Erin Thorpe為通訊作者。 谷氨酸是大腦中最普遍的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體異常會(huì)引起癲癇等相關(guān)疾病的發(fā)生，其中離子型谷氨酸受體中的GLUA3亞基，由X染色體上的GRIA3基因編碼。目前為止約有20個(gè)GLUA3受體亞基致病變異被報(bào)道，其中包括斷點(diǎn)破壞GRIA3基因的平衡易位基因、缺失、重復(fù)和錯(cuò)義變異，大多數(shù)病例發(fā)生在男性中且一般來(lái)源于未發(fā)病的母方。女性發(fā)病的病例很罕見(jiàn)。 石云教授課題組和合作者在一名患有嚴(yán)重癲癇和整體發(fā)育遲緩的女性患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新發(fā)GRIA3基因的致病性錯(cuò)義變異(c.1979GC;p.R660T)。當(dāng)GLUA3_R660T在293T細(xì)胞中外源性表達(dá)時(shí)，與野生型(wt) GLUA3受體相比，GLUA3_R660T表現(xiàn)出較慢的脫敏和去活動(dòng)力學(xué)。另外，當(dāng)該突變體長(zhǎng)時(shí)間暴露于谷氨酸時(shí)，觀察到大量的非脫敏性電流，而wt GLUA3則沒(méi)有。當(dāng)與GLUA2共表達(dá)時(shí)，在非脫敏穩(wěn)態(tài)電流的GLUA2/A3_R660T穩(wěn)態(tài)電流下，衰減動(dòng)力學(xué)同樣減慢。為研究該突變?cè)谏窠?jīng)細(xì)胞中可能的作用，研究者在培養(yǎng)的小腦神經(jīng)元中和海馬體CA1神經(jīng)元在體過(guò)表達(dá)GLUA3，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)R660T突變體的神經(jīng)細(xì)胞中AMPA受體介導(dǎo)的突觸電流都具有緩慢的失活動(dòng)力學(xué)，表明突變的AMPA受體的功能增強(qiáng)了。因此，我們的研究提供了功能證據(jù)，表明GRIA3的功能獲得(GoF)變異可能通過(guò)增