“不可成藥”靶點攻克了嗎《科學(xué)》公布小分子藥新策略

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當(dāng)?shù)貢r間8月17日，《科學(xué)》雜志發(fā)表相關(guān)文章：美國精準腫瘤學(xué)醫(yī)藥企業(yè)Revolution Medicines和紀念斯隆—凱特林癌癥中心的科學(xué)團隊展示了使用小分子藥物靶向“不可成藥”靶點的新策略。

在實驗中研究人員專注于名為CYPA的分子伴侶蛋白上，CYPA最初作為免疫抑制藥物環(huán)孢菌素A的受體被發(fā)現(xiàn)之后，它與環(huán)抱菌素A結(jié)合之后，能夠與鈣調(diào)磷酸酶形成復(fù)合體，并抑制磷酸酶活性。研究團隊發(fā)現(xiàn)CYPA或環(huán)孢菌素A并不能獨自與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合。這一作用揭示分子膠的作用機制——小分子藥物可以將兩個原本沒有相互作用的蛋白拉到一起來產(chǎn)生活性。

通過這一發(fā)現(xiàn)研究團隊隊與CYPA結(jié)合的天然產(chǎn)物不斷進行改造，經(jīng)過不斷的基于結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)化。研究團隊終于發(fā)現(xiàn)RMC-4998候選分子交化合物。CYPA與激活狀態(tài)下KRAS G12C突變體結(jié)合的界面包含多個氨基酸之間的相互作用，這種作用機制讓分子膠藥物能以更高的選擇性靶向抑制KRAS G12C的活性。由于分子交界導(dǎo)的相互作用，藥效更不容易因為KRAS G12C或者CYPA蛋白上出現(xiàn)的基因突變而受到抑制。意味著針對RMC-4998以及RMC-6291的耐藥性突變更難產(chǎn)生,所以在臨床應(yīng)用中能夠表現(xiàn)出更為持久的療效。

在論文中表示,這種結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、理性設(shè)計和醫(yī)藥化學(xué)的設(shè)計方，與高通量篩選結(jié)合，有望可以更快速的開發(fā)分子膠療法，靶向多種“不可成藥”的靶點。也有專業(yè)人士表示該項目的研究意義在于工作量大、投入大，研究手段嚴謹深。“其實很多年前科學(xué)家就開始了對不可成藥靶點的研究，也有很多類似藥物進入了臨床試驗階段。雖然這項研究的概念和手段不算是原創(chuàng)，但是要實現(xiàn)這樣的結(jié)果，特別是針對一個突變蛋白的激活態(tài)，其實需要經(jīng)過大量深入嚴謹?shù)墓ぷ鳌?rdquo;

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