新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）又稱持續(xù)胎兒循環(huán)（PFC），指由于多種病因引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，動脈導(dǎo)管和（或）卵圓孔水平的右向左分流持續(xù)存在（即胎兒型循環(huán)過渡到正�！俺扇恕毙脱�環(huán)發(fā)生障礙）所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)。

流行病學(xué)

根據(jù)發(fā)達(dá)國家資料，新生兒出生后，可能有1%會發(fā)生呼吸衰竭，其中1/3為足月新生兒，2/3為早產(chǎn)新生兒。這一人群中發(fā)生PPHN的風(fēng)險可以在50%以上，新生兒呼吸衰竭伴有PPHN的病死率可能高達(dá)40%～50%。美國1994年12家醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)在每1000例活產(chǎn)新生兒中平均1.9例（范圍0.43～6.82）發(fā)生PPHN，平均生存率88%（范圍67%～96%），但所有醫(yī)院NICU均具備吸入NO和ECMO等高度現(xiàn)代化救治條件。中國目前尚沒有可靠資料估計出生人群的年發(fā)病率，但在基層醫(yī)院存在相當(dāng)數(shù)量的MAS和重度窒息患兒，是應(yīng)該作為發(fā)生PPHN的高危因素加以重視的。

臨床類型和分類

根據(jù)病理機(jī)制可以大致分為三種類型。

1、原發(fā)性肺動脈高壓

肺阻力血管平滑肌增生，主要依靠肺病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)在足月、近足月新生兒肺內(nèi)小血管壁因平滑肌增生而增厚，或出現(xiàn)肺泡單位中微血管肌性化（正常應(yīng)該在出生若干個月以后出現(xiàn)）。

2、先天性肺動脈高壓

肺毛細(xì)血管發(fā)育不良，肺病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺泡隔缺乏毛細(xì)血管，肺細(xì)胞生物學(xué)檢查缺乏血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）基因表達(dá)，或其他相關(guān)因素導(dǎo)致肺微血管網(wǎng)發(fā)育停滯。

3、繼發(fā)性肺動脈高壓

低氧性肺阻力血管痙攣（肺缺血），多由于出生時持續(xù)低氧導(dǎo)致；肺充血性血管平滑肌增生，可能與新生兒血流動力學(xué)異常有關(guān)（如缺損性先心�。�；肺受到物理性壓迫（如膈疝），導(dǎo)致發(fā)育停滯；病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺泡隔增寬肺泡上皮細(xì)胞低分化，類似胎齡30周以下肺成熟度。

病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

在胎內(nèi)，除了胎肺未膨脹及肺泡內(nèi)液壓較高外，胎兒的肺小動脈和肺泡內(nèi)氧含量低，存在高碳酸血癥及酸中毒，在一系列血管活性體液因子（包括兒茶酚胺、組織胺、緩激肽、血管緊張素、腺苷、五羥色胺、前列腺素、血栓素、心鈉素、內(nèi)皮素和NO）的參與下，肺動脈縮血管張力較高、肺泡前血管壁平滑肌較厚，導(dǎo)致較高的肺循環(huán)阻力和壓力，使右心室注入肺動脈的血液大部分通過胎兒循環(huán)通路（動脈導(dǎo)管和卵圓孔）向降主動脈和左半心進(jìn)入低阻的體循環(huán)（胎盤），僅一小部分（＜10%）進(jìn)入肺循環(huán)。出生后，肺的膨脹充氣和規(guī)律的呼吸運動增加了肺血管和肺泡內(nèi)的氧含量和pH值，誘導(dǎo)了介導(dǎo)該過程的關(guān)鍵性舒血管活性介質(zhì)NO、前列環(huán)素和緩激肽的生成，使肺循環(huán)阻力顯著下降并使肺血流量增加10倍，在出生后24小時內(nèi)肺動脈壓力下降至體循環(huán)壓力的一半以下，約在出生后2周達(dá)到正常成人水平，卵圓孔和動脈導(dǎo)管發(fā)生功能性關(guān)閉。同時該過程釋放的舒血管活性介質(zhì)和生長因子（TGF和VFGF）介導(dǎo)肺血管壁發(fā)生重塑，肺泡前血管中層厚度逐漸變薄，使過度循環(huán)結(jié)束，胎兒型循環(huán)最終轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺扇恕靶脱�環(huán)。新生兒自出生后由胎兒循環(huán)過渡到成人型循環(huán)時血流動力學(xué)發(fā)生了一系列的變化，這些變化早在胎內(nèi)已經(jīng)有了組織學(xué)上的條件。但是，如果肺小血管肌層在出生前即已過度發(fā)育，肺小動脈呈原發(fā)性失松弛，或者由于其他原因所致低氧血癥和酸中毒時，肺小動脈可發(fā)生痙攣，造成出生后肺動脈壓力和阻力持續(xù)增高。

此外，參與該過程的血管活性介質(zhì)異常亦可導(dǎo)致PPHN如α₁抗胰蛋白酶及α₂-M成熟延遲，使5-羥色胺和兒茶酚胺破壞減少可導(dǎo)致肺血管持續(xù)收縮；緩激肽原-緩激肽系統(tǒng)缺陷，可致動脈導(dǎo)管不能及時收縮，肺血管阻力不能下降，從而導(dǎo)致PPHN。

（二）發(fā)病機(jī)制

在胎兒期肺循環(huán)緩慢，心輸出量的10%或更低流經(jīng)肺血管。在此時期多重因素制約肺血管阻力（PVR）。出生后隨著呼吸運動開始和肺的擴(kuò)張，肺血管阻力下降，血流增加，迅速轉(zhuǎn)變成肺通氣和新生兒肺循環(huán)，從而為適應(yīng)宮外生存而開始肺通氣和換氣的生理活動，以及為滿足機(jī)體代謝所必需的肺氣體交換功能。潮式呼吸運動及顯著提高的肺泡氧分壓分別產(chǎn)生降低肺血管阻力及增加肺血流作用，當(dāng)兩者同時存在時，可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促成這些變化過程。但在些新生兒，卻沒有出現(xiàn)這些生理變化，低氧或?qū)m內(nèi)窘迫導(dǎo)致肺阻力性血管發(fā)育異常，從而使原本可能健康的新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床持續(xù)低氧血癥。

癥狀

PPHN常發(fā)生于肺小動脈中層平滑肌發(fā)育良好的足月兒和過期產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒較少見。常有羊水被胎糞污染的病史。生后除短期內(nèi)有窘迫外，常表現(xiàn)為正常；患者多于生后12h內(nèi)出現(xiàn)全身青紫和呼吸增快等癥狀，但不伴呼吸暫停和三凹征，且呼吸窘迫與低氧血癥嚴(yán)重程度之間無相關(guān)性。吸高濃度氧后多數(shù)患兒的青紫癥狀仍不能改善，臨床上與發(fā)紺型先心病難以區(qū)別。

約半數(shù)患兒可在胸骨左緣聽到收縮期雜音，系二、三尖瓣血液反流所致。但體循環(huán)血壓正常。當(dāng)有嚴(yán)重的動脈導(dǎo)管水平的右向左分流時，右上肢動脈血氧分壓大于臍動脈或下肢動脈氧分壓。當(dāng)合并心功能不全時，可聞及奔馬律并有血壓下降、末梢灌注不良及休克等癥狀。心電圖可見右室肥厚，電軸右偏或ST-T改變；胸部X線檢查可表現(xiàn)為心影擴(kuò)大，肺門充血及肺原發(fā)疾病表現(xiàn)；超聲心動圖估測肺動脈壓力明顯增高，并可發(fā)現(xiàn)存在經(jīng)動脈導(dǎo)管或卵圓孔的右向左分流。

并發(fā)癥

實驗室檢查

1、血象

如由胎糞吸入性肺炎或敗血癥引起時，則呈感染性血象表現(xiàn)。血液黏滯度增高者，紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白量增高。

2、血氣分析

動脈血氣顯示嚴(yán)重低氧，PaO₂下降，二氧化碳分壓相對正常。

診斷要點

根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查即可診斷。

鑒別診斷

青紫型先天性心臟病可以存在心力衰竭，明顯心臟雜音，X線心影異常，多普勒心臟彩超顯示心臟缺損。在呼吸機(jī)支持下吸入純氧試驗，青紫型先天性心臟病或先天性膈疝導(dǎo)致的肺動脈高壓，PaO₂仍然＜50mmHg，而繼發(fā)性PPHN則可能＞50mmHg。如果胸片與臨床持續(xù)低氧狀況嚴(yán)重不符，應(yīng)考慮存在先天性毛細(xì)血管發(fā)育不良。

治療

1、支持治療

盡量減少對患兒刺激，減少氣管插管吸引，不可進(jìn)行胸部理療。保持血紅蛋白水平應(yīng)達(dá)到130g/L，血細(xì)胞比容40%�？梢允褂每股�素預(yù)防感染使用多巴胺和多巴酚丁胺，以提升循環(huán)系統(tǒng)血壓，抗衡肺動脈壓過高，同時改善低氧導(dǎo)致腎血管痙攣、血流下降的狀況。

2、呼吸管理

對于持續(xù)低氧血癥合并PPHN，F(xiàn)iO₂＞0.6，PaO₂＜45mmHg時，應(yīng)使用氣管插管和間歇正壓通氣，可以考慮保持潮氣量和分鐘通氣量相對穩(wěn)定下，通過提高吸氣峰壓和加快通氣頻率，使得CO₂快速排出。但是大潮氣量過度通氣，利用呼吸性堿中毒以代償代謝性酸中毒，目前已經(jīng)不再使用，因會誘發(fā)肺泡損傷，產(chǎn)生肺泡發(fā)育障礙。對于由于胎糞吸入產(chǎn)生肺泡充氣過度時，可以考慮縮短進(jìn)氣時間、延長排氣時間，以利于CO₂快速排出。目前尚沒有報道使用CPAP可以治療PPHN，血氣分析應(yīng)以保持PaO₂＞55mmHg，PaCO₂35～45mmHg，pH＞7.25。在有嚴(yán)重對抗呼吸機(jī)治療時，可以考慮應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑。

3、高頻振蕩通氣（HFOV）

針對肺實質(zhì)病變，能夠有效通氣容量小，可以在常頻呼吸機(jī)PIP＞30cmH₂O，MAP＞15cmH₂O效果仍然很差時應(yīng)用HFOV，血氧合差同時肺內(nèi)通氣灌流差，可以將HFOV的MAP設(shè)置在＞20cmH₂O；針對高PaCO₂，可以將振幅水平設(shè)置在高水平范圍。注意監(jiān)測血氣，以維持在合適范圍。

4、藥物治療

（1）吸入NO

目前具有選擇性治療PPHN的藥物只有氣道吸入NO。這種選擇性專指藥物作用于肺部，不會對體循環(huán)血壓血流產(chǎn)生影響。此治療方法通過NO激活可溶性鳥苷環(huán)化酶獲得高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，使胞內(nèi)鈣離子外流，產(chǎn)生血管平滑肌舒張，肺血管阻力下降，肺循環(huán)血流增加，迅速逆轉(zhuǎn)通氣-灌流失調(diào)，迅速提高血氧合。

（2）非特異性血管擴(kuò)張藥

①妥拉唑啉：α類交感神經(jīng)受體阻滯劑（非兒茶酚胺類），靜脈應(yīng)用產(chǎn)生同時擴(kuò)張肺血管和外周血管作用。

②前列環(huán)素（PGI₂）：肺內(nèi)特有的花生四烯酸衍生物質(zhì)，具有血管擴(kuò)張作用，臨床試驗認(rèn)為有效。

③硫酸鎂：為鈣離子競爭劑，全身性血管平滑肌舒張作用，應(yīng)用風(fēng)險為導(dǎo)致心肌因鈣內(nèi)流受阻收縮不利。

④精氨酸：為NO前體藥物，須在體內(nèi)經(jīng)NOS催化生成NO和citruline。

⑤硝普鈉：為NO供體藥，可以從右心導(dǎo)管注入，也有經(jīng)氣道霧化給藥。

⑥西地那非：為磷酸二酯酶-5的抑制劑，通過抑制cGMP降解速率加強(qiáng)內(nèi)源性NO舒張血管平滑肌的生理作用。

經(jīng)氣道給予肺血管擴(kuò)張藥、NO供體藥也有臨床報道，可以發(fā)揮一定的肺藥理作用。霧化吸入此類藥物存在生物利用度低的缺點。直接滴入也會產(chǎn)生全身性作用。這些治療均是試驗探索，尚無確切臨床隨訪資料證實其有效性和安全性。在缺乏吸入NO等特殊治療條件時，可以根據(jù)患兒具體情況，選擇比較安全的治療方法。

日常護(hù)理

1、密切監(jiān)測

給予持續(xù)經(jīng)皮脈搏氧監(jiān)護(hù)，最好在患兒上肢、下肢同時監(jiān)測。

2、注意藥物不良反應(yīng)

注意藥物不良反應(yīng)，如使用硫酸鎂，注意監(jiān)測患兒血壓、心率等。

3、其他

使用NO的患兒，注意觀察其出血情況，針眼處有無滲血、顱內(nèi)有無出血等。

防治措施