老年間質(zhì)性肺疾病亦稱老年彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病，是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥以及影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。ILD可最終發(fā)展成彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。

流行病學(xué)

ILD多為散發(fā)，見于各年齡組，以40～70歲較多，在美國ILD發(fā)病率為（20～40）/100000。美國2006年公布的數(shù)據(jù)表明，IPF患病率為（14.0～42.7）/100000，年發(fā)病率為（6.8～16.3）/100000；兩者均隨著增齡而急劇增長，75歲以上人群患病率和年發(fā)病率分別高達(dá)227.2/100000和76.4/100000。

臨床類型和分類

引起DPLD的病因有很多，涵蓋了200多種疾病，由于其異質(zhì)性，分類方法尚不統(tǒng)一。目前，較多采用的是2002年美國胸科學(xué)會（ATS）/歐洲呼吸協(xié)會（ERS）發(fā)表的專家共識所推薦的分類方法，即：

1、已知原因的DPLD：如藥物，和結(jié)締組織病相關(guān)和環(huán)境相關(guān)的間質(zhì)性肺病等。

2、肉芽腫性DPLD，如結(jié)節(jié)病，外源過敏性肺泡炎（HP）等。

3、其他DPLD，如淋巴管平滑肌瘤病（LAM），朗格漢斯細(xì)胞肉芽腫�。↙CH），肺泡蛋白沉著癥（PAP）等。

4、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP），IIP又可分為七類：尋常型/特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（UIP/IPF）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、隱原性機(jī)化性肺炎（COP）、急性間質(zhì)性肺炎（AIP）、呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺疾�。≧BILD）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）、淋巴樣間質(zhì)性肺炎（LIP）。

病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

引起ILD/DPLD的常見病因有：

1、吸入性疾病

無機(jī)粉塵（矽肺、石棉肺、塵肺及慢性鈹肺）；有機(jī)粉塵（外源性過敏性肺泡炎、農(nóng)民肺、飼鴿肺和蔗塵肺）；有害氣體、煙霧（氦氧化物、二氧化硫、金屬氧化物、烴化合物和二異氰甲苯等。

2、藥物性疾病

抗菌藥物（呋喃妥因、柳氮磺吡啶）；非甾體類制劑；心血管藥物（胺碘酮、肼屈嗪）；抗腫瘤藥物（博來霉素、絲裂霉素、白消安及甲氨蝶呤等）；其他（青霉素、秋水仙堿和三環(huán)類抗抑郁藥）；放射治療、長時(shí)間高濃度吸氧。

3、感染性疾病

血性播散性結(jié)核、病毒感染、卡式肺孢子蟲。

4、腫瘤性疾病

癌性淋巴管炎、肺泡細(xì)胞癌。

5、結(jié)締組織疾病相關(guān)性ILD/DPLD

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥；SLE；多肌炎和皮肌炎；干燥綜合征；混合性結(jié)締組織�。粡�(qiáng)直性脊柱炎。

6、肉芽腫性疾病

韋格納肉芽腫；變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）；顯微鏡下多血管炎；壞死性結(jié)節(jié)樣肉芽腫病。

7、遺傳性疾病。

（二）發(fā)病機(jī)制

ILD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同組織類型的ILD可能有著顯著不同的發(fā)病機(jī)制。異常的損傷修復(fù)及組織重構(gòu)是IPF及其他以纖維化為主的ILD的共同通路。大量細(xì)胞因子和趨化因子的出現(xiàn)提示炎癥免疫反應(yīng)在發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

在IPF，反復(fù)的微小損傷導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞凋亡、基底膜斷裂，上皮異常激活，產(chǎn)生多種生長因子和趨化因子，誘導(dǎo)固有層成纖維細(xì)胞增生，趨化循環(huán)纖維細(xì)胞至肺臟損傷部位，刺激上皮基質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞增生并分泌過量的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致纖維瘢痕形成、蜂窩肺、肺結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。

癥狀

1、癥狀

大多數(shù)ILD為慢性或亞急性起病，但一部分起病較急，就診時(shí)病程常常僅為數(shù)日或數(shù)周。這包括急性間質(zhì)性肺炎（AIP）、急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎（AEP）、急性過敏性肺炎（HP）、藥物肺損害。此外部分IPF患者因急性加重而首診。

ILD最常見的臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性勞力性呼吸困難。隨著疾病進(jìn)展，呼吸困難可發(fā)生于靜息時(shí)。干咳和乏力也是突出的主訴�？人砸彩请[源性機(jī)化性肺炎（COP）、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎（EP）、呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺�。≧B-ILD）和IPF的常見癥狀。

2、體格檢查

兩肺底聞及的吸氣末細(xì)小的干性爆裂音或Velcro啰音是ILD的常見體征。在疾病的早期，心臟檢查可以是正常的。隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)肺動脈高壓和肺源性心臟病、P2亢進(jìn)、三尖瓣關(guān)閉不全、右心室肥厚和周圍水腫。肺外表現(xiàn)包括皮疹、關(guān)節(jié)腫脹、變形等。

并發(fā)癥

實(shí)驗(yàn)室檢查

血清學(xué)檢查：對于診斷結(jié)締組織病相關(guān)ILD有極高價(jià)值，但部分患者在起病初可能尚未出現(xiàn)，故而應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)結(jié)合臨床重新修訂診斷。IPF患者也出現(xiàn)抗核抗體（+），但通常滴度較低。如果懷疑過敏性肺炎，應(yīng)該檢測針對少數(shù)的吸入性有機(jī)物抗原的血清沉淀抗體。當(dāng)懷疑Goodpasture綜合征時(shí)，需要檢測抗基底膜抗體�？怪行粤＜�(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）的檢測對診斷ANCA相關(guān)小血管炎有重要價(jià)值。

診斷要點(diǎn)

DPLD的診斷，需依靠病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部影像學(xué)和肺功能檢查來進(jìn)行綜合分析。診斷步驟包括下列三點(diǎn)：首先明確是否是DPLD；明確屬于哪一類DPLD；對IIP進(jìn)行鑒別診斷。需要指出的是，診斷DPLD需要多學(xué)科協(xié)商機(jī)制（MDD），應(yīng)綜合臨床放射病理進(jìn)行診斷，MDD是診斷DPID的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

診斷過程中應(yīng)注意：胸膜性胸痛可出現(xiàn)在結(jié)締組織病或藥物相關(guān)的ILD中。胸膜性胸痛和呼吸困難突然加重往往提示可能并發(fā)氣胸，這是肺淋巴管平滑肌瘤�。≒LAM）、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥和肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（PLCH）的特征性表現(xiàn)。咯血可見于彌慢性肺泡出血綜合征或PLAM，亦提示可能并發(fā)肺癌、感染或者肺栓塞。老年人也可以罹患結(jié)締組織病，并且有較高的血管炎患病率，因此不應(yīng)忽略肺外癥狀。

職業(yè)及環(huán)境暴露是重要的臨床信息，即便是遠(yuǎn)距離或是短暫的接觸也可能引發(fā)ILD。需要獲取患者一生詳細(xì)的職業(yè)史，因?yàn)榇蟛糠致殬I(yè)相關(guān)的ILD在出現(xiàn)癥狀或者影像異常前有著很長的潛伏期。ILD相關(guān)的暴露因素也可能是某種嗜好或者娛樂活動（飼鴿者肺、木工肺、農(nóng)民肺等）。吸煙是IPF的危險(xiǎn)因素，同時(shí)它還與PLCH、脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）、RB-ILD密切相關(guān)。相反，HP和結(jié)節(jié)病則很少發(fā)生在主動吸煙者中。另外，越來越多的處方和非處方藥物也可能造成ILD。藥物肺損害有著不同的潛伏期，從數(shù)周到數(shù)年不等，因此獲取患者目前和既往的用藥史十分重要。

年齡和性別在初始評估時(shí)都很重要。IPF幾乎全部發(fā)生在中年和老年人中，結(jié)節(jié)病、PLCH、PLAM和遺傳因素導(dǎo)致的ILD一般都在40歲前診斷，因此在老年人中發(fā)病不常見。老年人更容易誤吸；胃食管反流的病史常常提示慢性吸入綜合征的可能。應(yīng)用礦物質(zhì)油滴鼻劑或者油質(zhì)制品也增加類脂性肺炎的可能。

杵狀指是ILD患者一個(gè)比較常見的晚期征象，通常提示嚴(yán)重的肺臟結(jié)構(gòu)破壞和肺功能受損。已知的ILD出現(xiàn)新發(fā)的杵狀指提示可能并發(fā)肺惡性腫瘤。

鑒別診斷

治療

（一）治療

治療的目的是消除有害的因素、抑制活動性炎癥、減輕或延緩纖維化、延緩肺功能下降、改善活動耐力和生活質(zhì)量及治療疾病的并發(fā)癥。如果ILD與正在應(yīng)用的藥物或是正在接觸的環(huán)境/職業(yè)暴露相關(guān)，那么首先要立即停藥或是終止再次接觸，必要時(shí)給予短程的抗炎治療。部分ILD（如硅沉著病、石棉沉著�。�對藥物治療反應(yīng)不佳。以肺臟炎癥反應(yīng)為特征的ILD，如EP、COP、富細(xì)胞型NSIP、DIP、LIP、HP和結(jié)節(jié)病等，常對免疫抑制療法有較好的反應(yīng)。抗炎及免疫抑制治療亦可使結(jié)締組織病相關(guān)的ILD達(dá)到穩(wěn)定。此外，長期氧療、肺康復(fù)、無創(chuàng)機(jī)械通氣也均可能讓患者受益。有研究表明，胃食管反流亦參與了ILD的發(fā)病和疾病進(jìn)展；有效治療胃食管反流可以使ILD病情穩(wěn)定。對于諸如冠心病睡眠呼吸紊亂、骨質(zhì)疏松、焦慮、抑郁等其他合并癥，也應(yīng)給予積極治療。

IPF確診時(shí)，患者常常已經(jīng)出現(xiàn)了比較嚴(yán)重的肺功能損害。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，除了AEIPF有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗炎治療的指征外，糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑不能使穩(wěn)定或進(jìn)展期IPF患者受益。潑尼松、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合應(yīng)用是臨床上比較常用的方案，既往的臨床研究提示該方案有效，但因未設(shè)立對照組而不能構(gòu)成有力的證據(jù)。

近些年來凝血系統(tǒng)在IPF發(fā)病中的作用受到學(xué)者的重視，抗凝治療一度成為熱點(diǎn)。但ACE-IPF研究表明，對于無其他抗凝治療指征的IPF患者，華法林并不能使患者受益，相反提高了死亡率。耐人尋味的是，盡管華法林組患者的INR在2～3，但并沒有人死于出血，主要死因是IPF或呼吸衰竭，研究者認(rèn)為可能凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ有著凝血以外更廣泛的功能或是其他依賴于維生素K的分子受抑制使然。

吡非尼酮是近年來出現(xiàn)的比較有前途的抗纖維化藥物。作為羥基吡啶的衍生物，其在體外具有調(diào)節(jié)TGF-β和TNF-α活性、抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，并減輕博來霉素所致大鼠肺纖維化的作用項(xiàng)在日本國內(nèi)73個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究證實(shí)，吡非尼酮1800mg/d在延緩輕中度IPF患者FVC下降、改善無進(jìn)展生存方面明顯優(yōu)于安慰劑；常見不良反應(yīng)包括光敏、厭食、眩暈等，但均較為輕微。憑借此試驗(yàn)，吡非尼酮被日本批準(zhǔn)用于臨床。其后在全球13個(gè)國家110個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了更大規(guī)模的旨在評價(jià)吡非尼酮有效性及安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（CAPACITY）結(jié)論再次表明對于包括老年人在內(nèi)的輕中度IPF患者，高劑量吡非尼酮可以延緩FVC下降、改善生存和疾病進(jìn)展以及運(yùn)動耐力；通過其后平均29年的隨訪，也再次證實(shí)吡非尼酮具有很好的安全性和耐受性。

鑒于小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在肺癌中取得的卓越療效以及IPF在某些特質(zhì)上與惡性腫瘤的相似性，近些年學(xué)者們已將目光聚焦于此。Imatinib是血小板衍生生長因子受體（PDGFR）相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)TKI，體外實(shí)驗(yàn)及動物模型研究提示其具有抑制PDGF和TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，從面抑制成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)合成。然而隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)并未能證實(shí)其在延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量、運(yùn)動耐力及生理學(xué)指標(biāo)方面的有效性。BIBF1120是血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）和PDGFR共同的TKI。在全球25個(gè)國家92個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，盡管在減緩FVC年下降率方面BIBF1120（150mg，每日2次）與安慰劑比較差異缺乏顯著性（P=0.06），但卻可以顯著降低FVC絕對值下降超過10％或200ml的比例、減少TLC及SpO₂的降低、減少AEIPF及呼吸相關(guān)的死亡，并改善生活質(zhì)量。目前旨在進(jìn)一步評價(jià)BIBF1120有效性及安全性的Ⅲ期臨床研究（INPULSIS）正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

肺移植可以改善包括IPF在內(nèi)的終未期ILD患者的生存及生活質(zhì)量。2011年由美國胸科學(xué)會，歐洲呼吸學(xué)會、日本呼吸學(xué)會和拉丁美洲胸科學(xué)會共同制定的IPF診治指南建議IPF患者一經(jīng)診斷，即應(yīng)被列入進(jìn)行肺移植名單。但由于老年患者移植后的生存率很低，對于65歲以上的患者通常不再考慮進(jìn)行肺移植。

（二）預(yù)后

IPF的預(yù)后較其他類型的IIP差，確診后的中位生存期為2～5年，但I(xiàn)PF的自然病程及結(jié)局個(gè)體差異較大，大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢、逐步、可預(yù)見的肺功能下降；少數(shù)患者在病程中反復(fù)出現(xiàn)急性加重；極少數(shù)患者呈快速進(jìn)行性發(fā)展。IPF主要死亡原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（占60％）、冠心病、肺栓塞及肺癌死亡率高于大多數(shù)惡性腫瘤，并隨年齡的增長面增加。膠原血管病相關(guān)UIP的預(yù)后要好于IPF/UIP。

日常護(hù)理

1、用藥指導(dǎo)

遵醫(yī)囑用藥，按時(shí)服藥，不可自行停藥。

2、飲食指導(dǎo)

進(jìn)食高蛋白、高維生素、清淡易消化、軟食、半流或全流，戒煙戒酒。

3、休息與活動

適當(dāng)運(yùn)動鍛煉（進(jìn)行有氧運(yùn)動，如太極拳，慢跑），運(yùn)動強(qiáng)度以不感到疲勞為宜。做康復(fù)鍛煉，如有胸憋、氣短、發(fā)熱等時(shí)，及時(shí)就診。

防治措施