促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（adrenocorticotropichormoneadenoma）又稱ACTH分泌腺瘤。1912年HarveyCushing首先報道了由于腎上腺皮質(zhì)長期過度分泌皮質(zhì)醇而造成的一系列臨床癥候群，接著在1932年Cushing又報道了一組12個病人以內(nèi)分泌代謝障礙而引起的肥胖、高血壓和糖尿病為特征的綜合征。這類病人還存在著垂體腺瘤。同年Bisop和Close首次在他們的論文中提出了庫欣綜合征這一概念。許多學者經(jīng)過多年研究，分析了庫欣綜合征的多種起病原因，終于在1972年提出將垂體依賴ACTH過多分泌所致的皮質(zhì)醇增多癥稱為庫欣病。以下主要描述庫欣病。

流行病學

主要為垂體ACTH依賴性庫欣綜合征。病程數(shù)月至10年不等，平均3～4年，多為青壯年，女性多于男性。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機制

庫欣病（垂體ACTH依賴性庫欣綜合征）的病因是垂體源性抑或是下丘腦源性還不清楚，尚在爭論之中。有人認為選擇性切除ACTH腺瘤后，下丘腦-垂體-腎上軸功能可恢復正常，腫瘤復發(fā)率低等，支持庫欣病源于下丘腦性。但是下丘腦-垂體-腎上軸功能的恢復常常延長（數(shù)月至年余），則與下丘腦的病因有矛盾，因為，如果是下丘腦所致，則ACTH腺瘤切除后，在繼續(xù)受CRH的刺激下，ACTH應能快速反應正常。而且，如果病因在下丘腦則ACTH細胞增生會多見，而相反它卻少見。近年來的病因研究已進入分子生物學和分子化學方面結合起來進行探索。主要觀點為大多數(shù)垂體腺瘤是由于體細胞的單克隆突變所引起。

下丘腦因素可能在這些基因突變的細胞進一步增殖生長中起重要作用。導致ACTH腺瘤生長的克隆祖先的特異性基因尚不清楚。Gs蛋白的突變是種潛在的因素，受CRH刺激的ACTH前身物阿片黑色素皮質(zhì)素原是通過腺苷酸環(huán)化酶起中介作用，而其中大部分為Gs蛋白的作用。

癥狀

脂肪代謝紊亂和分布異常，體重指數(shù)超重（＞0.24）者達80%以上，呈明顯的向心性肥胖；滿月臉，水牛背，鎖骨上脂肪墊，脂肪還堆積在軀干的胸、腹、臀部，四肢相對瘦小，動脈粥樣硬化。

1、蛋白質(zhì)分解代謝大于合成代謝

抑制膠原合成致皮膚菲薄，毛細血管擴張，呈現(xiàn)多血質(zhì)。真皮膠原纖維斷裂，皮下血管顯露，出現(xiàn)紫紋，多見于腋部、下腹、下腰背、臀和大腿部。毛細血管脆性增加，易出現(xiàn)紫癜。骨質(zhì)疏松，腰背跳痛，易致病理性脊柱壓縮性骨折和肋骨骨折。肌無力肌萎縮。傷口不易愈合及易感染。

2、性腺功能影響

過多皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素，71%～87%女性性欲減退，月經(jīng)稀少，閉經(jīng)，溢乳，不孕。約20%男性性欲減退陽痿，精子減少，睪丸萎縮。繼發(fā)于過多ACTH刺激腎上腺素增加男性可出現(xiàn)痤瘡（多見于面部、前胸后背），女性毳毛增多，長胡須，喉結增大，少見于可產(chǎn)生男性激素的腎上腺瘤或卵巢腫瘤。

3、電解質(zhì)代謝紊亂

少數(shù)病人因過多ACTH致鹽皮質(zhì)醇增加，出現(xiàn)低血鉀、低氯、高血鈉，嚴重者可致低鉀性堿中毒，需急診處理。

4、糖代謝紊亂

可出現(xiàn)胰島素抵抗和糖耐量減低（約75%），而明顯的糖尿病亦有8%～10%高血壓發(fā)生率為80%～90%，長期高血壓可并發(fā)心率紊亂、左心室肥大、心力衰竭、腎功能衰竭。

皮膚黑色素沉著為ACTH過多或其他促黑色素所致。有的精神異常，以憂郁癥多見，亦有欣快、情緒激動，甚至狂躁等。青春期前發(fā)病者會嚴重影響生長發(fā)育，以矮胖多見。晚期常因并發(fā)心血管病、腦血管病，呼吸道和感染性疾�。�抗感染能力低下）而死亡。

垂體ACTH腺瘤向鞍上發(fā)展壓迫視神經(jīng)、視交叉，可呈現(xiàn)視力減退，視野缺損和視神經(jīng)萎縮，腫瘤壓迫或侵蝕海綿竇者可出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹。

并發(fā)癥

實驗室檢查

庫欣病的實驗室檢查分兩步進行。第一步是檢測ACTH和皮質(zhì)醇激素及代謝產(chǎn)物是否異常增高，明確有皮質(zhì)醇增多癥即庫欣綜合征，第二步是在此基礎上明確病因是否與垂體相關，亦即庫欣病。

1、血皮質(zhì)醇和ACTH測定

ACTH、皮質(zhì)醇分泌呈脈沖式，晝夜節(jié)律性。故單次檢測血中皮質(zhì)醇和ACTH的水平對本病的診斷意義不大。下午4時血皮質(zhì)醇測定有一定價值，但不如午夜0時。而皮質(zhì)醇水平極易受情緒、靜脈穿刺是否順利等影響。若病人取血前入睡困難或取血不順利，即使半夜0時血皮質(zhì)醇高于正常，也難以說明患者皮質(zhì)醇分泌過多。

測定血ACTH水平升高有一定的意義。因庫欣病患者皮質(zhì)醇增多是由于ACTH分泌增加所引起的。大約50%的庫欣病患者血漿中ACTH水平上升，正常值的上限是20～200pg/ml。但若ACTH水平正常，也不能就此排除ACTH引起庫欣病的可能。

2、24h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）測定

這是庫欣病最好的篩選方法。它可以避免血皮質(zhì)醇的瞬時變化，減少血皮質(zhì)醇結合蛋白（CBG）濃度的影響。在肥胖患者還可以鑒別腎上腺皮質(zhì)功能增高和正常情況。根據(jù)大多數(shù)實驗室的檢查結果，正常值的上限是＜100μg/24h，下限值是＜60μg/24h。這種方法簡便、可靠、較以往檢測尿17-羥皮質(zhì)醇（17-OHCS）更為精確和敏感。因為尿UFC不受血皮質(zhì)醇分泌節(jié)律的影響，而且測得的結果是24hUFC的總量，更能反應出患者1d內(nèi)皮質(zhì)醇分泌量的多少。因此，檢測結果準確與否的關鍵之處是收集尿液量必須準確，并保存冷凍，此法對庫欣綜合征的診斷有較大的參考價值。其診斷符合率為98%左右。

3、地塞米松抑制試驗

鑒別正常人與庫欣病或腎上腺瘤的患者。在經(jīng)歷血皮質(zhì)醇和尿UFC測定之后，檢測下丘腦-垂體-腎上腺負反饋的變化是最可靠的手段，其目的是了解垂體腫瘤ACTH分泌對皮質(zhì)醇抑制的特征性與敏感性。

4、美替拉酮試驗和CRH興奮試驗

美替拉酮又稱為甲吡酮，是一種選擇性11β-羥化酶抑制藥�？梢种破べ|(zhì)醇合成，皮質(zhì)醇降低導致的垂體ACTH分泌。利用其刺激下丘腦-垂體軸能在庫欣病患者中產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素的效應性，提高整個軸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)信號和皮質(zhì)醇負反饋的消失存在高反應性。對地塞米松反應不典型的患者，該試驗對鑒定垂體性還是腎上腺性來源的腫瘤是有價值的，但對鑒別垂體源性還是異位ACTH性有不同意見。庫欣病患者服此藥24h后，血N-POMC（阿黑皮素源氨基端肽）水平顯著升高，而異位ACTH綜合征變化不明顯。

CRH興奮試驗主要針對已確診為庫欣綜合征的患者的一種鑒別診斷的方法。根據(jù)CRH可刺激垂體分泌ACTH的原理使用羊CRH-41100μg或1μg/kg體重靜脈推注后觀察ACTH和血皮質(zhì)醇變化水平。在庫欣病患者中ACTH和血皮質(zhì)醇升高極其明顯，比正常人要高，而異位ACTH綜合征者變化不明顯。因后者使用CRH不能刺激ACTH分泌。該試驗雖可用來區(qū)分垂體瘤來源的庫欣病和異位ACTH腫瘤導致的皮質(zhì)醇增多癥，但在庫欣病的診斷中仍會出現(xiàn)10%的假陽性率和假陰性率，也提示CRH興奮試驗陰性患者仍有一部分為庫欣病。

5、雙側巖下竇靜脈采樣

在介入神經(jīng)放射學的幫助下，將導管插入垂體引流靜脈-雙側巖下靜脈分段取血測ACTH或ACTH相關肽，用來鑒別垂體和異位ACTH的產(chǎn)生。甚至可用通過巖下竇采血對ACTH微腺瘤進行定位，有報道準確率可達70%以上。但國內(nèi)開展這項檢查的單位不多。

診斷要點

診斷主要依據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的臨床表現(xiàn)，視功能障礙及其他腦神經(jīng)和腦損害，以及內(nèi)分泌檢查和放射學檢查，典型的病例不難做出診斷。但對早期的微腺瘤，臨床癥狀不明顯，神經(jīng)癥狀輕微，內(nèi)分泌學檢查不典型，又無影像學發(fā)現(xiàn)的病例則診斷不易，即使單有臨床表現(xiàn)或神經(jīng)癥狀或內(nèi)分泌學或影像學改變或四種均有改變的，亦不一定是促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。所以，既要全面了解病情作多方面的檢查，獲得資料，綜合分析，做出診斷和鑒別診斷，確定是否有腫瘤，是不是促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，還要對腫瘤部位、性質(zhì)、大小、發(fā)展方向和累及垂體周圍重要結構的影響程度等進行仔細研究，以便選擇治療方案，制定治療措施，包括手術入路的選擇。

鑒別診斷

臨床上根據(jù)患者血高皮質(zhì)醇水平，地塞米松抑制的程度，血漿中ACTH分泌的濃度，以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的高反應性，借助于頭顱鞍區(qū)CT、MRI掃描的證據(jù)，可以確定垂體ACTH腺瘤的診斷。庫欣病還要與下列異位ACTH綜合征相鑒別。

1、依賴于ACTH的庫欣綜合征

異位產(chǎn)生的ACTH可導致雙側腎上腺增生，并抑制垂體分泌ACTH。最常見的原因是肺癌，以小細胞肺癌和燕麥細胞癌為主，占50%以上，其次為胸腺癌、胰腺癌，各占10%，支氣管類癌占5%，其他還有甲狀腺癌、嗜鉻細胞癌等。這些腫瘤能夠模擬垂體庫欣病的臨床和生物學特性，但在惡性腫瘤患者通常體重不增加，但有低鉀血癥和堿中毒、水腫、皮膚黏膜色素沉著等。還有些類癌和肺癌可分泌CRH和ACTH，主要表現(xiàn)血CRH水平升高，但這些腫瘤被切除后，生物和臨床特征異常情況也可完全恢復正常。

2、不依賴于ACTH的庫欣綜合征

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)病變所引起非ACTH庫欣綜合征常見于腎上腺腺瘤或小結節(jié)樣增生。這類腫瘤或增生都可自主分泌皮質(zhì)醇。反饋性抑制下丘腦及垂體分泌CRH及ACTH。大劑量地塞米松抑制試驗，CRH興奮試驗均無反應。常見疾病有腎上腺腺瘤、腎上腺癌、腎上腺結節(jié)樣增生等。這類病變影像學檢查CT、MRI掃描可發(fā)現(xiàn)病灶。對鑒別診斷有很重要的意義和作用。

3、類庫欣綜合征

皮質(zhì)醇分泌節(jié)律和地塞米松抑制性的喪失以及血漿皮質(zhì)醇水平輕度上升也可見于應激情況、酒精中毒、情感創(chuàng)傷、典型的憂郁癥。這些患者不同于庫欣病，可能對胰島素低血糖有反應。即血皮質(zhì)醇上升水平控制血糖后，生化指標異�，F(xiàn)象可以糾正。還有長期使用糖皮質(zhì)激素的患者，單純性肥胖、卵巢多囊癥以及慢性代謝性疾病患者如慢性肝病、甲狀腺功能亢進、腎臟疾病等在動態(tài)生化檢查時發(fā)生血皮質(zhì)醇升高導致誤診。但這些患者通過仔細詢問病史或特殊檢查即可作出鑒別診斷。因這類病人缺乏皮質(zhì)醇增多的特征性表現(xiàn)，與庫欣病還是有很大差別的。

治療

（一）治療

1、手術治療

一旦垂體ACTH依賴性庫欣綜合征即庫欣病診斷成立，要達到治愈而不造成永久性腎上腺功能和其他垂體功能不足，其理想的首選治療方法是經(jīng)蝶顯微外科切除垂體ACTH腺瘤。過去多行雙側腎上腺切除，然對比之，其經(jīng)蝶垂體手術的優(yōu)點是：既切除了腫瘤，又能恢復垂體的正常功能，防止Nelson綜合征的發(fā)生，避免雙側腎上腺切除，及其造成較高的病殘率和死亡率，還不需要長期糖皮質(zhì)醇和鹽皮質(zhì)醇替代治療。

2、放射治療

庫欣病垂體放射治療，一般40～50Gy，有效率為40%～50%。兒童（可達80%），高于成年人（僅15%～20%）。有人用¹⁹⁸金，⁹⁹釔植入鞍內(nèi)作內(nèi)照射。關于g-刀、X-刀（單次，大劑量，靶點放療），尚無足夠資料評價。放射治療的療效要多年觀察，其生物效應延緩2，4，8，10年，照射時若沒有對準病灶可引起視交叉、下丘腦等重要鄰近中樞的破壞。尚不能完全避免放射性壞死和垂體功能衰竭。所以放射治療還不夠理想，一般多用作輔助治療（腎上腺或垂體術后）。

3、藥物治療

尚不理想，可分作用于腎上腺和中樞兩大類藥物。

（1）作用于腎上腺的藥物

通過抑制皮質(zhì)醇合成降低血漿皮質(zhì)醇，如氨基導眠能、甲吡酮、雙氯苯二氯乙烷、密妥坦、酮康唑。還有依托米酯靜脈滴入。

（2）作用于中樞下丘腦的藥物

以減少ACTH分泌如5-羥色胺拮抗劑賽庚啶、溴隱亭和麥角堿半合成的衍生物如二甲麥角新堿、麥角腈等。

以上這些藥物可暫時緩解癥狀，并非每人都有效，不能根治，還有一定副作用，多不能長期使用且一旦停藥，又可迅速復發(fā)，故一般用于手術后和放療后療效不佳者和衰弱病人的手術前準備與放療延遲期的輔助治療。

（二）預后

垂體ACTH腺瘤手術后復發(fā)率在6%～25%。

日常護理

1、術前護理

（1）心理護理

向患者講解有關術前注意事項，消除其恐懼心理，取得患者配合。

（2）安全護理

有視力障礙及視野缺損的患者外出時應有專人陪護。

（3）術前準備

經(jīng)蝶入路的患者需做好以下準備：

①術前3日常規(guī)使用抗生素溶液（0.25%氯霉素）滴鼻。

②術前1日剪鼻毛，清潔鼻腔。

③指導患者術前練習張口呼吸。

2、術后護理

（1）觀察體征

嚴密觀察患者神志、瞳孔和生命體征的變化。

（3）密切記錄

經(jīng)蝶人路的患者術后拔除鼻腔引流管后，要注意觀察鼻腔分泌物的情況，判斷有無腦脊液鼻漏。如有腦脊液鼻漏者，全麻清醒后應將床頭抬高30°～60°，使腦組織移向顱底，封閉漏口；禁止填塞鼻孔，以防逆行感染；密切觀察腦脊液鼻漏的性質(zhì)、色、量，并記錄，及時報告醫(yī)生處理。

（4）口腔護理

做好口腔護理，每日2～3次，保持口腔清潔。鼻腔引流管拔除前要用濕紗布蓋住口腔，以防道干燥。

（5）尿量記錄

準確記錄每小時尿量及24小時出入量，定時檢測電解質(zhì)，早期發(fā)現(xiàn)尿崩癥及電解質(zhì)紊亂。

防治措施

1、飲食指導

指導患者進食高蛋白質(zhì)、高維生素、多纖維的飲食，以均衡膳食，增強體質(zhì)，促進康復。

2、安全防護

視力、視野障礙者要注意安全，外出時應有人陪護，防止跌倒、燙傷。

3、定期復查

囑患者術后3～6個月到門診行CT或MRI復查。

4、其他

出現(xiàn)原有癥狀加重或頭痛、嘔吐、尿崩癥等異常，應及時就診。