副腫瘤性天皰瘡（paraneoplasticpemphigus，PNP）是1990年由Anhalt首先描述的一種特殊類型的天皰瘡。該病是一種伴發(fā)腫瘤的自身免疫性大皰性皮膚粘膜疾病，臨床特點(diǎn)為疼痛性口腔炎和多形性皮損。對(duì)治療反應(yīng)差，患者常死于合并癥，包括繼發(fā)敗血癥、消化道出血、多器官衰竭或呼吸衰竭。

流行病學(xué)

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

PNP的發(fā)病機(jī)制尚不明確。認(rèn)為其發(fā)病與伴發(fā)的腫瘤有關(guān)，體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗原的抗體，包括橋粒芯糖蛋白、大皰性類天皰瘡抗原、包斑蛋白、周斑蛋白、網(wǎng)蛋白等。這些自身抗原屬于斑蛋白家族，是一組大分子蛋白，連接著角蛋白中間絲和橋粒/半橋粒，在保持細(xì)胞完整性和細(xì)胞間連接中起重要作用。PNP患者體內(nèi)存在的抗體與斑蛋白反應(yīng)，使原本完整的細(xì)胞間連接被破壞，產(chǎn)生皮膚、黏膜損害，同時(shí)隱蔽的自身抗原表位暴露，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生更多的抗體，進(jìn)一步加劇皮膚和黏膜的損害。

癥狀

PNP可發(fā)生于任何年齡，病情較重。臨床表現(xiàn)呈多器官性損害，不同個(gè)體差異較大。

1、皮膚黏膜損害

最常見(jiàn)和最早出現(xiàn)的癥狀為廣泛、嚴(yán)重的口腔及口唇黏膜糜爛、潰瘍、出血、分泌物增多、表面結(jié)焦黑色厚痂。有時(shí)口腔損害為本病的唯一臨床表現(xiàn)。其他黏膜如舌、鼻咽、支氣管、食管和外陰等黏膜亦可累及；另一突出表現(xiàn)為疼痛性、糜爛性眼結(jié)膜炎。

PNP的皮膚損害表現(xiàn)為多形性，常見(jiàn)有紅斑、水皰、糜爛、結(jié)痂、丘疹鱗屑性損害、多形紅斑樣損害及扁平苔蘚樣損害，疼痛顯著。皮疹常出現(xiàn)在口腔損害之后，以軀干上部、頭、頸及四肢近端為主。掌跖部位可見(jiàn)紅斑水皰及角化性損害，具有特征性。

2、系統(tǒng)受累

肺部侵犯可見(jiàn)于部分PNP患者，且病情較重，多為致死原因。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性喘憋、呼吸困難，最終可發(fā)展為呼吸衰竭。尸檢發(fā)現(xiàn)PNP患者氣管、支氣管、小氣道細(xì)胞凋亡、壞死、堆積，導(dǎo)致閉塞性細(xì)支氣管炎。除了表皮和其他上皮組織外，神經(jīng)系統(tǒng)也常因機(jī)體對(duì)潛在腫瘤的異常免疫反應(yīng)而成為受累靶器官，結(jié)果導(dǎo)致機(jī)體衰弱或威脅生命。

3、伴發(fā)腫瘤

PNP多伴隨潛在的良性或惡性腫瘤，以淋巴細(xì)胞增生性腫瘤為主。大約2/3病例中，皮膚疾病出現(xiàn)在已存在腫瘤的患者；另1/3病例皮損發(fā)生后腫瘤才被檢測(cè)到。PNP伴發(fā)的腫瘤主要為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、Castleman腫瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥等。此外，還可伴發(fā)非淋巴細(xì)胞增生性腫瘤，包括炎性纖維肉瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌等。

并發(fā)癥

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、直接免疫熒光（DIF）檢查

大多數(shù)受累上皮的細(xì)胞表面有IgG自身抗體，少部分病例在細(xì)胞表面和基底膜帶有IgG和補(bǔ)體C3沉積。

2、間接免疫熒光檢査（IIF）

以大鼠膀胱為底物行間接免疫熒光檢查可見(jiàn)鼠膀胱上皮棘細(xì)胞間熒光。

3、免疫印跡試驗(yàn)和免疫共沉淀

以表皮蛋白提取物為底物，患者血清可識(shí)別多種表皮棘細(xì)胞間連接蛋白，主要是斑素蛋白（plakin）系列。最常見(jiàn)的是包斑蛋白（envoplakin，210kDa）、周斑蛋白（periplakin，190kDa），其次為橋粒斑蛋白I（desmoplakinI，250kDa）和橋粒斑蛋白Ⅱ（desmo-plakinⅡ，210kDa）、大皰性類天皰瘡抗原1（BPAG1，230kDa）等。

4、其他

患者往往血沉快，部分患者的ANA可出現(xiàn)陽(yáng)性。

診斷要點(diǎn)

主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光進(jìn)行診斷。Anhalt等最早提出PNP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

1、疼痛性黏膜糜爛和多形性皮損。

2、皮損組織病理示表皮內(nèi)棘層松解，有壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞和空泡界面皮炎。

3、DIF示表皮細(xì)胞間有IgG、補(bǔ)體C3沉積伴或不伴基底膜帶沉積。

4、以大鼠膀胱作底物的IIF可檢測(cè)到循環(huán)免疫抗體。

5、免疫印跡試驗(yàn)可檢測(cè)到相對(duì)分子質(zhì)量為250kDa、230kDa、210kDa、190kDa的4種多肽復(fù)合物。另外需找到腫瘤的客觀證據(jù)，診斷才能成立。

鑒別診斷

1、尋常型天皰瘡

本病首先出現(xiàn)的癥狀可以是口腔黏膜的水皰與糜爛，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，自身抗原是分子量為160kD的橋粒芯糖蛋白3。組織病理為表皮內(nèi)水皰，無(wú)基底細(xì)胞液化變性，表皮內(nèi)亦無(wú)壞死角質(zhì)形成細(xì)胞。免疫印跡可發(fā)現(xiàn)副腫瘤性天皰瘡患者血清識(shí)別血小板溶素家族、大皰性類天皰瘡抗原1和橋粒蛋白，而尋常型天皰瘡患者的血清僅識(shí)別橋粒芯蛋白。

2、大皰性類天皰瘡

該病以老年人多見(jiàn)，臨床上以張力性大皰為特點(diǎn)，很少侵犯黏膜。組織病理顯示表皮下水皰，皰內(nèi)及皰下可見(jiàn)數(shù)量不等嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)。直接免疫熒光示基膜帶中IgG和C3呈線形沉積。

3、扁平苔蘚

本病是一種常見(jiàn)的炎癥性疾病，臨床上表現(xiàn)為紫紅色的扁平多角形丘疹�？谇火つ�損害一般呈網(wǎng)狀或者潰瘍性。組織學(xué)改變?yōu)榛�底�?xì)胞液化變性和真皮淺層帶狀淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，與副腫瘤性天皰瘡的組織學(xué)改變相似。但扁平苔蘚的顆粒層呈楔形增生、角化過(guò)度，這并不見(jiàn)于副腫瘤性天皰瘡。此外，副腫瘤性天皰瘡表皮內(nèi)有散在壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞及棘層松解是扁平苔蘚所不具有的。免疫熒光檢測(cè)可與副腫瘤性天皰瘡鑒別。

4、?Steven-Johnson綜合征

本病一般急性發(fā)病，與感染、藥物和其他因素誘發(fā)有關(guān)。皮疹泛發(fā)，出現(xiàn)水皰、大皰，口腔黏膜、眼結(jié)膜等受累。以糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。免疫病理容易與副腫瘤性天皰瘡鑒別。

治療

（一）治療

PNP的治療主要包括兩方面：對(duì)潛在腫瘤的治療和對(duì)自身免疫反應(yīng)的治療。

1、對(duì)潛在腫瘤的治療

PNP最重要的治療措施是早期發(fā)現(xiàn)并完全切除腫瘤。對(duì)伴有良性腫瘤或包裹性腫瘤的PNP患者，如胸腺瘤或Castleman腫瘤，腫瘤切除后，絕大多數(shù)患者皮損改善或完全消退，皮損完全消退約6～18個(gè)月。術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后靜脈給予丙種球蛋白（IVIG）l～2g/kg有可能改善預(yù)后；對(duì)于伴發(fā)惡性腫瘤者，目前無(wú)公認(rèn)的有效治療方案。手術(shù)切除腫瘤及糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療只能使皮損部分緩解，不能影響疾病的活動(dòng)性，也難以改善疾病預(yù)后。

2、對(duì)自身免疫反應(yīng)的治療

包括術(shù)前、術(shù)后常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療。如患者病情危重，常規(guī)治療無(wú)效，可行血漿置換，必要時(shí)可選用抗CD20單克隆抗體-利妥昔單抗。

3、其他

如果患者出現(xiàn)呼吸道或其他感染癥狀，應(yīng)選用相應(yīng)的敏感抗生素。此外，支持療法，如加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、注意水電解質(zhì)平衡、糾正低蛋白血癥等也非常重要。

（二）預(yù)后

副腫瘤性天皰瘡的治療效果和預(yù)后與腫瘤的性質(zhì)有一定關(guān)系。良性腫瘤患者經(jīng)手術(shù)切除腫瘤后，皮膚黏膜病損可緩解、改善甚至完全消退。而惡性腫瘤患者病情呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后不良。

日常護(hù)理

1、及時(shí)手術(shù)

做好手術(shù)前的解釋工作，使患者減少顧慮，安心接受手術(shù)治療。由手術(shù)科室轉(zhuǎn)回皮科病房后實(shí)施皮科護(hù)理。

2、環(huán)境管理

皮膚大面積破損的重癥患者安排在單獨(dú)的病房隔離治療，保持室內(nèi)空氣新鮮，定時(shí)開(kāi)窗通風(fēng)換氣，每日紫外線照射病房。減少探視，避免交叉感染。

3、加強(qiáng)生活護(hù)理

保持床單位的干燥清潔，室內(nèi)環(huán)境整潔，周圍安靜，讓患者更好地接受治療護(hù)理。

4、加強(qiáng)皮科專業(yè)換藥

（1）口腔黏膜護(hù)理

黏膜破潰嚴(yán)重的患者，加強(qiáng)口腔護(hù)理，選擇適宜的漱口液，可用生理鹽水加慶大霉素和碳酸氫鈉配成的漱口液，飯前飯后勤漱口，疼痛明顯的可在漱口液中加入局麻藥利多卡因�？诖胶涂谥芷茲⒚黠@的，外用生理鹽水棉球擦拭后，貼大小相當(dāng)?shù)挠图喥�，防止干燥，保護(hù)創(chuàng)面。

（2）雙手、足皮膚護(hù)理

由于皮損糜爛疼痛明顯，活動(dòng)減少，為防止關(guān)節(jié)變形，盡量保持功能位。用1∶2000的黃連素液浸泡雙手、足，濕貼黃連素紗布，保持干燥。醫(yī)護(hù)人員操作時(shí)盡量勿壓、勿碰患者手足。

（3）軀干四肢皮膚護(hù)理

①按皰病清創(chuàng)換藥，根據(jù)糜爛面積的大小濕貼黃連素紗布，使紗布完全貼在創(chuàng)面上，換藥后可噴用對(duì)創(chuàng)面敏感的抗生素溶液，保持干燥，受壓部位可延長(zhǎng)在空氣中暴露的時(shí)間，周林頻譜儀照射，促進(jìn)局部血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合。

②使用支被架，減少創(chuàng)面受壓和摩擦，保護(hù)創(chuàng)面，每日換藥結(jié)束，更換所有被滲液浸濕的床單、被褥。防止感染。

③選擇無(wú)創(chuàng)面的皮膚處進(jìn)行靜脈輸液，血管不明顯或糜爛面積大的患者可進(jìn)行靜脈切開(kāi)，保證輸液的順暢，周圍皮膚的清潔。每日消毒靜脈切開(kāi)處，更換敷料，觀察局部皮膚情況。

（4）會(huì)陰部黏膜護(hù)理

每日清潔會(huì)陰部位，有糜爛面的用碘伏沖洗會(huì)陰，并進(jìn)行換藥，保持局部干燥。

（5）觀察病情

創(chuàng)面情況、分泌物的顏色、氣味，并做培養(yǎng)，合理選擇抗菌藥物。創(chuàng)面干燥結(jié)痂，不要撕掉痂皮，等待自然脫落，紗布干燥的可剪去邊角，保持皮損周圍清潔。

（6）其他

患者有高熱癥狀，及時(shí)通知醫(yī)生，做好對(duì)癥處理。

5、心理護(hù)理

（1）為患者宣教疾病知識(shí)、治療方法和藥物使用。耐心與患者交談，可列舉康復(fù)患者的病例，醫(yī)護(hù)人員會(huì)盡全力為患者治療和護(hù)理，使患者減輕焦慮，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心，安心治療。

（2）為患者講解藥物知識(shí)，服用激素類藥物的副作用。因激素可導(dǎo)致外形上的變化，患者有顧慮，多與其溝通，打消使用激素類藥物的顧慮，配合治療。

（3）激素藥物易使患者精神興奮，影響夜間睡眠，故應(yīng)減少白天的睡眠時(shí)間，保證夜間睡眠，以良好的精神狀態(tài)接受治療。

（4）病情恢復(fù)期，適量活動(dòng)，防止外傷。

6、健康教育

（1）定期門診復(fù)查，做肝功能和血象等化驗(yàn)檢查，必要時(shí)做CT檢查手術(shù)部位有無(wú)復(fù)發(fā)腫物。

（2）按醫(yī)囑服用激素類藥物，不可隨意減藥和停藥，以防復(fù)發(fā)。

（3）注意休息，適量活動(dòng)，避免大運(yùn)動(dòng)量的活動(dòng)造成骨折。

（4）要對(duì)患者進(jìn)行隨訪，保留患者的通信地址，也可在網(wǎng)絡(luò)上交流。

防治措施