肺淋巴管肌瘤�。ㄓ址Q肺淋巴管平滑肌瘤病，lymphangioleio-yomatosis，LAM�。┦且环N主要發(fā)生于育齡期女性的罕見的肺部疾病，以慢性進(jìn)展的雙肺彌漫性囊性病變?yōu)樘卣�，其病理基礎(chǔ)是異常增生的平滑肌樣細(xì)胞和肺部囊性病變。LAM病的平均診斷年齡在40歲左右，早期癥狀輕微，表現(xiàn)為活動后呼吸困難，病程中可反復(fù)發(fā)生氣胸和乳糜胸，常合并腎臟血管肌脂瘤等肺外表現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展，肺功能進(jìn)行性惡化，后期發(fā)展到呼吸衰竭，目前缺乏有效的藥物治療方法，有適應(yīng)證的患者需要接受肺移植治療。

流行病學(xué)

結(jié)節(jié)性硬化癥女性患者肺部篩查時(shí)，26%～39%可發(fā)現(xiàn)LAM病變，而臨床診斷的病例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于這些數(shù)據(jù)。另一方面，有些TSC-LAM患者的臨床表現(xiàn)不典型，如果不仔細(xì)檢查，也會被誤診為S-LAM。全球LAM病的發(fā)病率沒有準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，據(jù)推測，S-LAM在成年女性的發(fā)病率約為1/400000。雖然全球TSC患者數(shù)超過100萬例，由于TSC-LAM的呼吸癥狀通常輕微，大量的TSC-LAM未被診斷。各國病友組織登記的病例總數(shù)約2000例，我國文獻(xiàn)報(bào)道和注冊登記的病例數(shù)不到200例。在已報(bào)道的LAM病患者中，S-LAM占大多數(shù)。所有的LAM病均發(fā)生于女性，而且以育齡期女性為主。文獻(xiàn)中僅有數(shù)例男性LAM病的病例報(bào)道，診斷男性LAM病定要十分慎重。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

LAM病可分為兩類：散發(fā)的LAM病（S-LAM）和合并結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）的LAM�。═SC-LAM）。兩者在臨床上有很多相似之處，但后者有TSC的多系統(tǒng)表現(xiàn)，如神經(jīng)精神系統(tǒng)和皮膚病變。TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，基因突變發(fā)生在TSC1（位于染色體9q34）或TSC2（16p13）。

（二）發(fā)病機(jī)制

1、LAM病的發(fā)病機(jī)制研究在近年來有不少重要進(jìn)展，其中最引人注目的是TSC2和（或）TSCl基因突變。與LAM病密切相關(guān)的遺傳性疾病TSC患者發(fā)生TSCl/TSC2基因突變，在S-LAM，主要發(fā)生病變部位組織的TSC2突變，因此LAM病和TSC具有相似的發(fā)病機(jī)制。兩種疾病的差別之處在于：LAM病患者發(fā)生的是體細(xì)胞突變，突變僅見于病變組織和細(xì)胞；TSC則是遺傳性疾病，全身各器官均有影響。相似的發(fā)病機(jī)制可以解釋兩種疾病在臨床上有不少相似之處，而TSC女性患者也常發(fā)生LAM病特征的肺部受累。TSCl和TSC2蛋白在體內(nèi)以復(fù)合體的方式對西羅莫司靶蛋白（mTOR）起抑制作用，當(dāng)TSCl/TSC2因基因突變發(fā)生功能缺陷時(shí)，mTORC1過度活化，導(dǎo)致細(xì)胞過度增生。LAM病患者在病理上以具有平滑肌細(xì)胞特征的腫瘤細(xì)胞（LAM細(xì)胞）為特征，目前認(rèn)為其發(fā)生主要與TSCl/TSC2功能缺陷所導(dǎo)致的mTOR過度活化有關(guān)。

2、LAM病的多系統(tǒng)受累與LAM細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特征有關(guān)，在LAM病患者的血液、胸腔積液和尿液中均可檢測到LAM細(xì)胞，在接受肺移植治療的LAM病患者，移植肺有可能發(fā)生新的LAM病病變。

3、LAM病的病因不明。幾乎所有的LAM病患者均為女性，推測雌激素在其發(fā)生過程中起作用，但目前的研究還不能很好地解釋這一現(xiàn)象�？勾萍に氐闹委煵呗詫�LAM病患者也沒有確切的作用。

癥狀

1、LAM病是一種罕見疾病，但臨床癥狀都是很常見的，漏診和誤診情況常見，因此在日常工作中需要提高診斷意識。常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括呼吸困難、自發(fā)性氣胸、乳糜胸、咯血和胸痛等。LAM病發(fā)生于女性患者，平均診斷年齡在35～40歲。通常起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn)隨疾病發(fā)展呼吸困難逐漸明顯并進(jìn)行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM病的首發(fā)癥狀，并可反復(fù)發(fā)生。在整個(gè)病程中，約有60%～70%的患者會出現(xiàn)氣胸，30%的患者會出現(xiàn)乳糜胸。LAM病可有肺外受累，可出現(xiàn)腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢査可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管平滑肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹腔積液。S-LAM和TSC-LAM在臨床特征上有相似之處，但各自有自己的表型特點(diǎn)。胸腔積液和腎血管肌脂瘤在S-LAM和TSC-LAM的發(fā)生率上有很大差異。胸腔積液在S-LAM和TSC-LAM的發(fā)生率分別為23.5%和3.9%，而腎血管肌脂瘤在S-LAM和TSC-LAM的發(fā)生率分別為29.1%和88.2%。合并TSC的患者，還可以出現(xiàn)TSC的一些臨床特征，如神經(jīng)系統(tǒng)改變（癲癇、神經(jīng)發(fā)育遲緩和自閉）、皮膚改變（面部血管纖維瘤、皮膚鯊革斑、色素脫色和甲周纖維瘤）

2、LAM病患者通常沒有特殊體征。少見的體征包括：肺部干濕啰音、氣胸、胸腔積液、心包積液、腹腔積液、淋巴水腫等。如果在TSC的基礎(chǔ)上發(fā)生，還有TSC的癥狀和體征。

并發(fā)癥

LAM病最常見的并發(fā)癥包括氣胸、乳糜胸和腎血管肌脂瘤。由于LAM患者的氣胸很容易復(fù)發(fā)，在第一次發(fā)生氣胸時(shí)就應(yīng)考慮胸膜粘連術(shù)。乳糜胸如果有手術(shù)治療的指征，需在術(shù)前評估患者的淋巴循環(huán)系統(tǒng)、明確滲漏部位，再采取相應(yīng)的治療，以避免盲目的胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。血管肌脂瘤直徑如果﹥4cm，應(yīng)考慮栓塞或手術(shù)治療。

實(shí)驗(yàn)室檢查

對外周血血管內(nèi)皮生長因子D（VEGF-D）水平和循環(huán)血LAM細(xì)胞的檢測，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

診斷要點(diǎn)

在臨床工作中，如果一位女性患者，特別是育齡期女性，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生），或者在年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥，需要考慮到LAM病的可能。特別是氣胸或乳糜胸與雙肺彌漫性囊性病變在女性患者同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，需要高度懷疑LAM病。歐洲呼吸病學(xué)會2010年的LAM病診斷和治療指南對LAM病提出了一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1、確診LAM

（1）具有特征性或符合性的肺HRCT表現(xiàn)，肺活檢符合LAM病病理標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具有特征性的肺HRCT表現(xiàn)，同時(shí)具有以下任何一項(xiàng)：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴結(jié)受累或結(jié)節(jié)性硬化癥。

2、擬診LAM

（1）具有特征性的肺HRCT表現(xiàn)和符合LAM病的臨床病史。

（2）具有符合性的肺HRCT表現(xiàn)，同時(shí)具有以下任何一項(xiàng)：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液。

3、疑診LAM

僅具有特征性或符合性的肺HRCT表現(xiàn)，而缺乏其他證據(jù)。

不難看出，肺HRCT對LAM病的診斷具有重要意義。在各種彌漫性肺疾病中，肺HRCT對LAM病具有較高的診斷價(jià)值。典型的肺部LAM病表現(xiàn)為雙肺彌漫的薄壁囊狀病變。ERS指南所指的特征性的肺HRCT指的是雙肺有多個(gè)（>10個(gè)）薄壁含氣囊腔，肺容量正�；蛟黾樱�同時(shí)沒有明顯的其他肺部病變，如間質(zhì)性肺炎。而符合性的肺HRCT指的是雙肺僅有少量（2～9個(gè)）薄壁含氣囊腔。需要注意的是ERS關(guān)于特征性和符合性改變的描述特異性不夠強(qiáng)，能夠引起肺部多發(fā)囊性改變的疾病是相當(dāng)多的，需要細(xì)心鑒別。腎血管肌脂瘤的診斷可通過典型的影像學(xué)診斷或通過病理診斷。淋巴管平滑肌瘤和淋巴結(jié)受累的診斷需要病理學(xué)證據(jù)。結(jié)節(jié)性硬化癥可以是臨床確診的或擬診病例。符合LAM病的臨床病史主要指病程中有氣胸，尤其是反復(fù)發(fā)生的氣胸和（或）符合LAM病的肺功能改變。

鑒別診斷

1、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）

LAM病的主要鑒別診斷之一。PLCH的特點(diǎn)：①男性吸煙者更多一些。而幾乎所有的LAM病患者為女性（男性患者的LAM病診斷需要極其謹(jǐn)慎）。②15%的PLCH可以合并骨骼囊性損害和尿崩癥等多系統(tǒng)表現(xiàn)。③PLCH肺部病變的分布和形態(tài)與LAM病有不同。PLCH主要分布于中上肺野，囊大小不規(guī)則，合并結(jié)節(jié)影。LAM病則全肺分布，囊性病變通常比較均勻，不伴有結(jié)節(jié)影。需要注意的是LAM病患者的影像學(xué)改變也是多樣的，所有彌漫性肺部囊性改變的女性患者均需要把LAM病列為鑒別診斷。

2、其他呼吸困難疾病

從癥狀上看，常被誤診的疾病是哮喘。LAM病患者常發(fā)生于年輕女性，以呼吸困難為主要癥狀，常規(guī)的胸片可以顯示肺氣腫征象，難以顯示囊狀改變。肺功能可以顯示阻塞性通氣功能障礙，部分還有氣流舒張?jiān)囼?yàn)陽性。這些情況，很容易診斷為哮喘。其他還有多種呼吸疾病，如特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病等，均是比較常見的鑒別診斷。

3、肺部囊性病變

典型的LAM病影像改變具有診斷意義。有不少肺部疾病以囊狀改變?yōu)樘卣�，需要鑒別。除了前面提到的PLCH，還有臨床常見的疾病，如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（蜂窩肺）、風(fēng)濕病合并肺病變（干燥綜合征、硬皮病等）、外源性過敏性肺泡炎、石棉肺等。氣道疾病也常出現(xiàn)囊狀改變，如肺氣腫和支氣管擴(kuò)張癥。還有些少見疾病可以出現(xiàn)類似LAM病的肺部表現(xiàn)，如Birt-Hogg-Dube綜合征、濾泡性細(xì)支氣管炎、輕鏈沉積病、轉(zhuǎn)移瘤（子宮內(nèi)膜細(xì)胞肉瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤、平滑肌肉瘤）和囊性肺纖維化等。

4、其他疾病

有氣胸、胸腔積液等并發(fā)癥表現(xiàn)時(shí)，需考慮到相應(yīng)的鑒別診斷。

5、腎臟腫瘤

LAM病或TSC患者常出現(xiàn)的腎血管肌脂瘤為良性腫瘤。但由于LAM病和TSC很少見，而腎臟出現(xiàn)占位性病變時(shí)惡性腫瘤的比例更高，需要呼吸科醫(yī)生，特別是泌尿外科醫(yī)生對這一點(diǎn)特別留意。女性腎臟腫瘤患者，需要把LAM病和TSC列為鑒別診斷，以避免不必要的全腎切除。

治療

（一）治療

1、一般建議

和其他慢性肺部疾病一樣，LAM病患者應(yīng)該盡可能保持正常的工作生活，飲食保持均衡營養(yǎng)，保持正常體重，避免吸煙。注射流感疫苗和肺炎疫苗有助于減少肺部感染的發(fā)生。

2、呼吸困難的治療

LAM病患者在疾病的進(jìn)展過程中呼吸困難癥狀也會逐漸加重。有一部分患者對支氣管擴(kuò)張劑有治療反應(yīng)，應(yīng)推薦使用。如果出現(xiàn)明顯的低氧血癥，應(yīng)給予氧療。

3、抗雌激素治療

長期以來，抗雌激素治療被用于LAM病的治療，但并沒有確切的有效證據(jù)。目前抗雌激素治療不列為常規(guī)治療，僅在肺功能下降速度顯著增加時(shí)試用肌內(nèi)注射黃體酮是目前唯一推薦可以試用的治療方法。另外，對于LAM病患者，應(yīng)建議避免使用含有雌激素的藥物和食物。有些患者在妊娠期呼吸困難加重，肺部并發(fā)癥增加，因此建議LAM病患者避免妊娠。但是否妊娠需要結(jié)合患者本人的意愿和病情作出個(gè)體化的建議。

4、肺移植

隨著我國肺移植工作的日趨成熟，肺移植成為重癥LAM病的一個(gè)治療選擇。歐洲報(bào)道的1年和3年移植后生存率分別為79%和73%；法國報(bào)道的5年和10年生存率分別為64.7%和52.4%。個(gè)別患者的移植后肺臟可出現(xiàn)新的LAM病變。由于肺移植后LAM病復(fù)發(fā)罕見，且常無癥狀，不需要常規(guī)監(jiān)測是否有LAM病復(fù)發(fā)。

5、西羅莫司

目前還沒有用于LAM病治療的適應(yīng)證，Ⅲ期臨床試驗(yàn)MILES已在2010年結(jié)束，結(jié)果將很快公布。已有不少LAM患者在非適應(yīng)證下試用西羅莫司。由于西羅莫司能夠特異性地抑制mTOR活性，被推測對于LAM病和TSC有潛在治療價(jià)值。先前報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示，西羅莫司在有效縮小血管肌脂瘤的瘤體體積的同時(shí)，對肺功能有穩(wěn)定和改善作用。另外一個(gè)西羅莫司的類似化合物RAD001，同樣也是mTOR活性抑制劑，目前在LAM病和TSC中的臨床研究也在進(jìn)行之中。

（二）預(yù)后

LAM病呈慢性病程，即使病變程度嚴(yán)重的患者，靜息或氧療狀態(tài)下患者可無明顯的呼吸困難表現(xiàn)。LAM病的平均診斷年齡在40歲左右，肺功能指標(biāo)第一秒用力呼出氣量（FEV1）的平均下降速度為75～118m/年。約10%的患者接受肺移植手術(shù)。從出現(xiàn)癥狀開始計(jì)算，10年生存率為80%～90%，從肺活檢確診日期開始計(jì)算，10年生存率約為70%。死亡率約5.5%。正在研究的新的實(shí)驗(yàn)性治療方案如果證明有效，將有可能進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

日常護(hù)理

1、心理護(hù)理

患者家屬應(yīng)加強(qiáng)與患者的溝通，在與患者溝通過程中應(yīng)表現(xiàn)出富有愛心、保持熱情、耐心、細(xì)心傾聽患者的主訴或困惑，盡自己所能幫助患者解決實(shí)際問題，減輕患者對疾病未知的焦慮、恐懼心理。家屬多陪伴患者，使其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，促進(jìn)疾病早日康復(fù)。

2、用藥護(hù)理

患者一定要謹(jǐn)遵醫(yī)囑用藥，按時(shí)按量服用藥物，不可自行增減藥量，以免造成不良后果。

3、飲食護(hù)理

患者宜吃清淡容易吸收的食物。適量吃豬血、荔枝、冬瓜等食物，忌吃洋蔥、濃茶、咖啡等刺激性食物。

4、生活管理

患者應(yīng)避免劇烈運(yùn)動，日常生活中多做呼吸功能訓(xùn)練，患者閉口經(jīng)鼻緩慢吸氣、憋氣，縮口呼氣5s，切忌不可用力呼氣，訓(xùn)練吸氣時(shí)腹肌放松，呼氣時(shí)腹肌收縮。

5、復(fù)診須知

謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)復(fù)診，根據(jù)醫(yī)生安排復(fù)查心電圖、呼吸功能、血氧飽和度等檢查。

防治措施