視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）是起源于視網(wǎng)膜的嬰幼兒最常見(jiàn)的眼球內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，占小兒惡性腫瘤的第二位。有遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和非遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤兩種。

流行病學(xué)

2/3的患兒在3歲前發(fā)病，約30%的患兒為雙眼受累。發(fā)病率約為1:15000～28000，據(jù)近年調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)生率有上升趨勢(shì)，與治療方法的進(jìn)步、RB后代的增加，以及環(huán)境污染造成基因突變有關(guān)。無(wú)種族、地域或性別的差異。RB有較高的自發(fā)退化率，達(dá)1.8%～3.2%，是其他腫瘤的1000倍。RB經(jīng)治療后可以發(fā)生其他部位的原發(fā)第二惡性腫瘤。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

有遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和非遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤兩種，35%～45%的病例屬于遺傳型，為常染色體顯性遺傳；另外55%～65%的非遺傳型為基因突變。有家族遺傳史及雙眼發(fā)病的患者，比散發(fā)或單眼發(fā)病的患者發(fā)生得要早，成年人發(fā)病罕見(jiàn)。利用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)Rb基因，檢測(cè)出基因結(jié)構(gòu)突變位點(diǎn)，已準(zhǔn)確證實(shí)基因突變的位置和類型，Rb基因位于染色體13q長(zhǎng)臂1區(qū)4帶，全長(zhǎng)200kb，含有27個(gè)外顯子、26個(gè)內(nèi)含子，是第一個(gè)分離出的人類抗癌基因。Rb基因具有抗癌性（抑癌基因），它的抗癌性主要與細(xì)胞周期在G1期（G1DNA合成前期）停滯有關(guān)。Rb基因兩次突變而失活，被公認(rèn)是RB發(fā)生的重要機(jī)制。將外源性Rb基因?qū)�入RB移植瘤，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)RB移植瘤細(xì)胞周期的變化，顯示可部分抑制RB移植瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程。應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)，用RBcDNA探針可在成骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌及前列腺癌等腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)有Rb基因結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄及蛋白產(chǎn)物異常。因此，RB模型已成為研究遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤發(fā)生學(xué)的良好模型。我國(guó)已成功培養(yǎng)并建立兩株RB細(xì)胞系SO-RB50及HXO-RB44，有利于進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性RB的免疫導(dǎo)向和基因治療的研究。

癥狀

按RB的臨床過(guò)程將其分為眼內(nèi)期、青光眼期、眼外期和全身轉(zhuǎn)移期四期。每個(gè)病例因其瘤細(xì)胞分化程度不同，發(fā)展的速度及臨床表現(xiàn)不盡相同。由于絕大多數(shù)系嬰幼兒患者，早期不被家長(zhǎng)注意，往往腫瘤發(fā)展到眼底后極部，經(jīng)瞳孔可見(jiàn)黃白色反光，如貓眼樣（“黑貓眼”），或患眼因腫瘤位于后極部，視力低下，發(fā)生失用性斜視，甚至直到繼發(fā)青光眼，因高眼壓疼痛，患兒哭鬧時(shí)被發(fā)現(xiàn)才就醫(yī)。往往因嚴(yán)重的一眼有上述癥狀，就醫(yī)時(shí)，對(duì)“好眼”行散瞳檢查眼底，才發(fā)現(xiàn)雙眼患病。早期表現(xiàn)為眼底單個(gè)或多個(gè)灰白色實(shí)性隆起的病灶，可向玻璃體隆起，亦有時(shí)沿脈絡(luò)膜扁平生長(zhǎng)。有時(shí)可見(jiàn)腫瘤表面的視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、出血，滲出性視網(wǎng)膜脫離，有時(shí)瘤組織穿破視網(wǎng)膜進(jìn)入玻璃體，如大量雪球狀漂浮，甚至沉積于前房下方形成假性前房積膿或積血。腫瘤可以侵及球外、眶內(nèi)，以致眼球被擠壓前突，亦可沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延或轉(zhuǎn)移，還可經(jīng)淋巴管向附近淋巴結(jié)及通過(guò)血液循環(huán)向其他臟器轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致患兒死亡。

并發(fā)癥

腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期可產(chǎn)生多種不同的并發(fā)癥。包括玻璃體混濁、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、細(xì)胞學(xué)檢查

抽取房水或玻璃體進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷有一定的幫助，但有促進(jìn)腫瘤沿眼球壁穿刺孔向球外擴(kuò)展的危險(xiǎn)，一般不輕易采用。

2、尿液激素類標(biāo)志物檢測(cè)

尿中香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）24小時(shí)排泄增多，陽(yáng)性時(shí)有助于診斷，但陰性仍不能排除腫瘤。

3、生化指標(biāo)

當(dāng)房水內(nèi)乳酸脫氫酶值高于血清，且兩者之比大于1.5時(shí)，強(qiáng)烈提示視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的可能。

4、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

血清烯醇化酶，尤其神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）含量測(cè)定對(duì)RB患者有一定的輔助診斷價(jià)值。

診斷要點(diǎn)

根據(jù)病史、體征、B型超聲波或CDI一般即可明確診斷，CT或MRI輔助檢查有助于確診。同時(shí)，還應(yīng)確定是否有轉(zhuǎn)移，以便正確處理。

鑒別診斷

1、轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎

患兒通常于高熱病后發(fā)病，病原體經(jīng)血液達(dá)到眼內(nèi)，發(fā)生轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎�；佳矍胺俊⒉Ａ�體內(nèi)大量滲出，前房積膿或前房積血，亦可表現(xiàn)為白瞳征。除病史外，眼內(nèi)炎的眼壓一般低于正常，RB眼壓不低或升高。B超、CDI、CT或MRI等表現(xiàn)可資鑒別。

2、Coats病

患者多為健康男性青少年，單眼發(fā)病，眼底的特點(diǎn)為存在視網(wǎng)膜血管異常的擴(kuò)張，常見(jiàn)微血管瘤，視網(wǎng)膜下大量黃白色滲出，伴有出血和膽固醇結(jié)晶的彩色反光，可繼發(fā)滲出性視網(wǎng)膜脫離，亦可呈白瞳征，雙目間接檢眼鏡眼底檢查無(wú)實(shí)性隆起塊。輔以B超、CDI，必要時(shí)進(jìn)行CT/MRI檢查即可鑒別。

3、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

患兒低體重，可有早產(chǎn)史和吸高濃度氧史。由于視網(wǎng)膜血管尚未發(fā)育完全，吸入高濃度氧后，周邊毛細(xì)血管的發(fā)育停頓，待停止吸氧后，因周邊部缺血、缺氧，于出生后雙眼發(fā)生程度不等的增生性病變，嚴(yán)重者發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，增生病變收縮至晶狀體后，亦可呈白瞳征外觀。除病史外，ROP眼底無(wú)實(shí)性占位病變，B超或CDI檢查有助于鑒別診斷。

4、原始玻璃體持續(xù)增生癥

患眼出生后即表現(xiàn)為單側(cè)小眼球、白瞳征，B超和CT無(wú)占位病變，無(wú)鈣化斑。

治療

（一）治療

近20年來(lái)，對(duì)RB的治療有了長(zhǎng)足發(fā)展，根據(jù)腫瘤進(jìn)展的不同階段采取個(gè)體化治療方案，摒棄了傳統(tǒng)的患眼均行眼球摘除術(shù)。選擇治療方法時(shí)首先應(yīng)考慮保存和挽救患兒生命，然后根據(jù)腫瘤發(fā)展的程度，進(jìn)一步保存患眼和保留視力，以提高患兒的生活質(zhì)量。

1、手術(shù)治療

（1）眼球摘除術(shù)：眼內(nèi)期，腫瘤已占眼內(nèi)容積的50%以上，保存療法失敗等應(yīng)行眼球摘除術(shù)。術(shù)中操作要輕，避免壓迫眼球，需距鞏膜壁后10mm外剪斷視神經(jīng)。

（2）眼眶內(nèi)容摘出術(shù)：腫瘤已穿破眼球向眶內(nèi)生長(zhǎng)、視神經(jīng)管擴(kuò)大等，應(yīng)行眼眶內(nèi)容摘出術(shù)，術(shù)后聯(lián)合放射治療，但大多預(yù)后不好。此手術(shù)影響外觀，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

2、保存治療

（1）冷凝術(shù)：早期較周邊小的腫瘤可采取直視下經(jīng)鞏膜冷凝，可使腫瘤消退，形成脈絡(luò)膜萎縮病灶。

（2）外部放射治療：適用于腫瘤較大或分散，家屬不愿行眼球摘除術(shù)者。用帶電粒子束放療，使腫瘤萎縮。

（3）鞏膜表面敷貼治療：或稱近距離放療，對(duì)于較小的腫瘤，包括位于后極部腫瘤均可采用，目前常用放射性核素有⁶⁰鈷（Co）、¹²⁵碘（I）、¹⁰⁶釕（Ru）和¹⁹²銥（Ir）等。局部放療較外部放療放射量小，因而更安全。

（4）經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ā?/p>

（5）光動(dòng)力學(xué)治療。

（6）近代治療新概念：化學(xué)減容法加局部治療，適用于需摘除眼球的RB患者，采取合理的化療使腫瘤體積縮小，再進(jìn)行局部治療，已成為現(xiàn)代臨床的趨勢(shì)。但仍存在化療毒性和遠(yuǎn)期新腫瘤形成的危險(xiǎn)。按照抗癌基因?qū)W說(shuō)，正常時(shí)Rb基因?qū)σ种芌B產(chǎn)生是不可缺少的，Rb基因經(jīng)兩次突變而失活，公認(rèn)為是發(fā)生RB的重要分子機(jī)制。因此，利用Rb基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)進(jìn)行治療可能成為新的途徑。

（二）預(yù)后

1、生命預(yù)后

近200年來(lái)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的生命預(yù)后已有很大改善。1個(gè)世紀(jì)前病死率為100%，由于診斷和治療技術(shù)的改進(jìn)，目前在歐美及其他工業(yè)國(guó)家，本病病死率已下降到5%以下。生命預(yù)后與許多因素有關(guān)，如腫瘤的大小和部位，診斷和治療的遲早，治療措施是否合理等。預(yù)后亦與組織學(xué)改變有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，分化程度好的較分化程度低的預(yù)后好；腫瘤限于視網(wǎng)膜者較侵犯脈絡(luò)膜、視神經(jīng)或已有眼外擴(kuò)散者好。死因分析，50%的患者死于腫瘤的眼外轉(zhuǎn)移，50%是由于發(fā)生了第2惡性腫瘤。

2、視力預(yù)后

單眼患者未受累眼的視力預(yù)后是良好的。在患眼摘除或治療后，另眼應(yīng)定期檢查，多數(shù)患兒成年后，健眼視力良好。雙眼患者視力預(yù)后取決于病變范圍及治療效果。若腫瘤小未侵及視盤或黃斑中心凹附近，治療后可期望得到較好的視力，若腫瘤侵及視盤附近或黃斑中心凹，即使成功地根治了腫瘤，視力預(yù)后亦不佳。

日常護(hù)理

1、護(hù)土應(yīng)多與病兒家長(zhǎng)交談，鼓勵(lì)其表述自己的內(nèi)心感受，使病人及家屬能以正確心態(tài)面對(duì)，積極配合治療。告訴選擇治療方法時(shí)首先考慮保存病兒的生命，其次考慮保存患眼和視力。

2、預(yù)防暴露性角膜炎：眼部涂用抗生素眼膏覆蓋角膜，避免角膜干燥，加強(qiáng)眼部衛(wèi)生，囑家屬勿讓病兒揉眼。給患眼包柔軟的無(wú)菌紗布，不可壓迫眼部。

3、做好眼球摘除術(shù)護(hù)理。

4、健康教育，提倡優(yōu)生優(yōu)育、開展遺傳咨詢，對(duì)有遺傳傾向的家庭要定期眼部體檢，以便早發(fā)現(xiàn)、早治療。

防治措施

由于RB具有遺傳性，遺傳型RB患者的后代有50%的患病可能。因此，廣泛進(jìn)行科普教育，提倡優(yōu)生優(yōu)育、進(jìn)行遺傳咨詢，減少患兒出生，應(yīng)是積極的措施。