新生兒膽紅素腦病又稱核黃疸。是一種神經系統(tǒng)疾病，描述膽紅素毒性所致的基底節(jié)和不同腦干核損傷的中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)，損傷的早期多表現(xiàn)為細胞凋亡，而后期是以神經元缺失，反應性星形細胞增多以及壞死為特征改變。急性膽紅素腦病描述出生一周內的新生兒由于膽紅素毒性所致的急性臨床表現(xiàn)，核黃疸曾為新生兒膽紅素腦病的別稱，現(xiàn)如今被用于描述膽紅素毒性的慢性和永久性表現(xiàn)。

流行病學

早在1847年，Hervieux就描述了黃疸患兒出現(xiàn)神經系統(tǒng)異常的現(xiàn)象。膽紅素腦病是指未結合膽紅素在中樞神經系統(tǒng)的聚集、聯(lián)結、沉積引起的一種病變。1904年Schmorl對因重癥黃疸而死亡的新生兒進行尸解發(fā)現(xiàn)腦基底核被黃染而首次命名，當時稱核黃疸。出現(xiàn)嚴重核黃疸癥狀的患兒，有50%～75%死于急性期，幸存者75%～90%會有嚴重的神經系統(tǒng)后遺癥。到了20世紀60年代后期，隨著光療、免疫球蛋白、藥物、換血等治療方法的應用，該病的發(fā)生率逐年下降。但近十年來，又陸續(xù)出現(xiàn)了嚴重核黃疸的報道，其中有相當部分發(fā)生在既往認為較安全的足月無溶血病等高危因素的高膽紅素血癥患兒。因此，加強對膽紅素腦病的防治仍然非常重要。2004年美國兒科學會建議“急性膽紅素腦病”用于描述出生一周內的新生兒由于膽紅素毒性所致的急性臨床表現(xiàn)，“核黃疸”用于描述膽紅素毒性的慢性和永久性表現(xiàn)。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機制

（一）病因

1、血清未結合膽紅素水平升高

（1）膽紅素生成過多

由于紅細胞破壞增多，膽紅素生成過多，引起未結合膽紅素（UCB）增高。

①同族免疫性溶血：如Rh血型不合、ABO血型不合、其他血型不合。

②紅細胞酶缺陷：如G6PD缺陷、丙酮酸激酶缺陷、己糖激酶缺陷。

③紅細胞形態(tài)異常：如遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細胞增多癥、遺傳口形紅細胞增多癥、嬰兒固縮紅細胞增多癥。

④血紅蛋白病：如地中海貧血、血紅蛋白F-Poole和血紅蛋白Hasharon。

⑤紅細胞增多癥：如母-胎、胎-胎之間輸血、臍帶延遲結扎、宮內發(fā)育遲緩、先天性青紫型心臟病、糖尿病母親嬰兒。

⑥體內出血：如頭顱血腫、皮下血腫、顱內出血、肺出血或其他部位出血。

⑦感染：細菌和病毒感染皆可致溶血，多見于細菌感染。

⑧維生素E缺乏和微量元素缺乏：早產兒維生素E水平較低，可影響紅細胞膜的功能，易引起溶血，使黃疸加重。新生兒低鋅可使紅細胞膜結構有缺陷而致溶血。鎂缺乏可影響葡萄糖醛酰轉移酶的生成。

⑨藥物：如磺胺、呋喃坦啶、呋喃唑酮、水楊酸鹽、維生素K₃等具有氧化作用的藥物，可使有G6PD缺陷的新生兒誘發(fā)溶血，使血膽紅素升高。孕母分娩前靜滴催產素和不含電解質的葡萄糖溶液可使胎兒處于低滲狀態(tài)，導致紅細胞通透性及脆性增加而致溶血。

（2）肝細胞攝取和結合膽紅素能力低下

肝細胞攝取和結合膽紅素能力低下可引起未結合膽紅素增高。

①感染、感染因素除可致溶血外，同時又可抑制肝酶活力，致使肝細胞結合膽紅素能力下降。②窒息、缺氧、酸中毒，母親有妊娠高血壓綜合征、漫性心、腎病、貧血等；或有胎位、胎盤、臍帶異常；或為非自然分娩，產前用過鎮(zhèn)靜劑等，均可導致宮內窘迫或生后窒息，易并發(fā)羊水或胎糞吸入，加重缺氧和酸中毒。

③低體溫、低血糖、低蛋白血癥，為早產兒或極低出生體重兒常易發(fā)生的并發(fā)癥。

④藥物：某些藥物如磺胺、水楊酸鹽、維生素K₃，吲哚美辛、西地蘭等與膽紅素競爭和Y、Z蛋白的結合位點；噻唑類利尿藥可使膽紅素與白蛋白分離，均可使血膽紅素增加。酚類清潔劑能抑制葡萄糖醛酰轉移酶活性，使高膽紅素血癥發(fā)生率增加。

⑤先天性非溶血性高膽紅素血癥：如先天性葡萄糖醛酰轉移酶缺乏即Criger-Najjar綜合征Ⅰ型和Ⅱ型，Gibert綜合征。

⑥家族性暫時性新生兒高膽紅素血癥，即Lucey-Driscoll綜合征。

⑦其他：甲狀腺功能減退、腦垂體功能低下、唐氏綜合征常伴有血膽紅素升高或生理性黃疸延遲消退。

（3）膽紅素排泄異常

肝細胞排泄功能障礙或膽管受阻，可發(fā)生膽汁淤積性黃疸，結合膽紅素增高；如同時有肝細胞功能障礙，也可伴有UCB增高。

①新生兒肝炎綜合征：多數(shù)由病毒引起，常見有乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒、EB病毒等，多為宮內感染。細菌感染如GBS、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等引起的肝炎稱中毒性肝炎。其他如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、弓形體等也可引起肝炎。

②先天性代謝缺陷病及先天性遺傳性疾病。

③先天性膽道閉鎖及先天性膽總管囊腫。

④膽汁黏稠綜合征：可由于新生兒溶血病、新生兒肝炎、肝內小膽管發(fā)育不全和藥物等原因引起，膽汁淤積在小膽管中。

⑤其他：肝和膽道腫瘤、膽道周圍淋巴結病等。

（4）腸-肝循環(huán)增加

如先天性腸道閉鎖、幽門肥大、巨結腸、胎糞性腸梗阻、饑餓、喂養(yǎng)延遲、藥物所致腸麻痹等均可使胎糞排出延遲，增加膽紅素的回吸收。母乳喂養(yǎng)兒可能由于腸道內β葡萄糖醛酸苷酶含量及活性增高，促使膽紅素腸-肝循環(huán)增加，血膽紅素增加。

2、游離膽紅素水平升高

未結合膽紅素在血漿中主要以與白蛋白聯(lián)結膽紅素形式（AB^2-）存在，僅有很少部分以游離膽紅素形式存在。游離膽紅素包括二價陰離子（B^2-）、單價陰離子（BH^-）及膽紅素酸（BH₂）。在體內AB^2-、BH^-、BH₂之間維持著動態(tài)平衡，這種動態(tài)平衡的移動方向與白蛋白水平、未結合膽紅素水平、白蛋白膽紅素聯(lián)結力及H⁺水平相關。當白蛋白與膽紅素聯(lián)結力降低（如低出生體重兒、低氧血癥、低體溫、低血容量、高滲血癥、膿毒癥、高熱、高碳酸血癥、饑餓等病理狀態(tài)下）時，或當白蛋白膽紅素聯(lián)結量減少（如游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類及呋塞米等競爭性聯(lián)結物在體內增多）時，均可影響白蛋白膽紅素聯(lián)結力，導致體內游離膽紅素水平增高。

3、腦內膽紅素水平升高

膽紅素腦病的發(fā)生取決于腦內膽紅素水平，腦內膽紅素含量不僅與血漿膽紅素濃度相關，更取決于血腦屏障功能狀態(tài)。在血腦屏障功能健全時，血漿中游離膽紅素可以經B^2-→BH^-→BH₂→BH^-→B^2-形式轉換通過血腦屏障，區(qū)域性腦血流增多時可促進游離膽紅素通過血腦屏障。當血漿中游離膽紅素增多（如非結合膽紅素升高，白蛋白降低，白蛋白膽紅素聯(lián)結力降低等）時，腦內膽紅素增加。在未成熟兒、新生兒窒息缺氧、脫水、高熱、血漿滲透壓增高、高碳酸血癥、酸中毒和敗血癥等病理狀態(tài)下，血腦屏障開放，此時不僅游離膽紅素可以通過血腦屏障，白蛋白聯(lián)結膽紅素復合物也可通過血腦屏障。腦內膽紅素含量急劇上升，易引起膽紅素腦病發(fā)生。

（二）發(fā)病機制

膽紅素腦病的發(fā)生取決于腦內膽紅素水平，腦內膽紅素含量不僅與血清UCB濃度有關，而且與腦血流量大小、血腦屏障功能狀態(tài)有關。當顱內血流量增大，可引起血腦屏障開放，促進游離膽紅素通過血腦屏障沉積于基底核引起膽紅素腦病。

1、膽紅素進入腦內

血液、腦脊液和中樞神經系統(tǒng)之間物質交換的基礎是無孔的毛細血管壁和脈絡叢細胞中運輸各種物質的特殊載體系統(tǒng)，即各種轉運蛋白。包括多種有機陰離子轉運蛋白（OATP）和三磷酸腺昔（ATP）結合盒轉運體（ABC轉運蛋白）。OATP轉運蛋白是雙向轉運物質，廣泛分布于各種器官，血腦屏障的毛細血管內皮細胞質膜上也有OATP-A轉運蛋白表達，可能有介導游離膽紅素轉運的作用。而ABC轉運蛋白與多重抗藥相關蛋白（MarP）和多重耐藥相關蛋白（MRP）結合，主要通過水解相關ATP，限制中樞神經系統(tǒng)細胞和腦脊液中游離膽紅素的蓄積。

2、神經元的易感性

膽紅素腦病時的神經元受損的分布有明顯的區(qū)域特征，主要累及基底核的神經核團（可能與腦血流分布特點和血腦屏障受損的特點有關）。膽紅素主要損傷神經元，因為神經元細胞膜富含磷脂，膽紅素陰離子與細胞膜的磷脂、神經節(jié)昔脂、鞘磷脂結合形成膽紅素酸，造成細胞膜損害和（或）被細胞攝入。

3、膽紅素的神經毒性

（1）免疫損傷

未結合膽紅素可以引起星形膠質細胞及小膠質細胞產生免疫應答，釋放炎性細胞因子，如TNT-a，IL-1β及IL-6，上調氧合酶（COX-2），增加基質金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的活性，通過一系列信號傳導途徑，導致絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核轉錄因子（NF-κB）激活，誘導神經細胞凋亡。高膽紅素血癥時NO/NOS、c-JunN-末端激酶(JNK)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-8，9，3）被激活，誘導膽紅素引起的神經功能障礙。此外，UCB還可引起細胞外谷氨酸鹽的聚集以及時間依賴性的細胞凋亡。

（2）抑制神經元興奮性

游離膽紅素對神經系統(tǒng)的興奮性有顯著的抑制作用，這與游離膽紅素抑制神經元的蛋白激酶C有關。暴露于游離膽紅素的星形細胞對谷氨酸鹽的攝取減少，延長了突觸后膜離子通道開放的時間，抑制突觸的興奮性，使得NMDA受體處于過度的興奮狀態(tài)，產生神經毒性。這種興奮性使得大量的Na⁺、Ca²⁺、Cl^-和水的內流，神經元細胞水腫膨脹，從而導致了細胞的凋亡和壞死。而NMDA受體拮抗劑MK-801能減輕膽紅素的神經毒性。

（3）干擾神經元突觸間信息傳遞

研究表明，膽紅素參與調節(jié)突觸傳遞的過程，包括神經遞質的攝取，突觸小泡的神經遞質的運輸和突觸蛋白Ⅰ的磷酸化等。游離膽紅素通過增加突觸前膜Ca²⁺的內流來抑制外側上橄欖體P13～15神經元的突觸傳遞，主要表現(xiàn)為自發(fā)性抑制性突觸后電流（IPSC）頻率的增加，而振幅無明顯變化，說明游離膽紅素作用在外側上橄欖體的P13～15神經元的突觸前膜，并且增加了突出前膜抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸的釋放。這可以解釋與高膽紅素血癥相關的聽力損害。

癥狀

以往將膽紅素腦病分為4期，即警告期、痙攣期、恢復期和后遺癥期，前3期出現(xiàn)在新生兒期，稱為急性膽紅素腦�。ˋBE），第4期稱為慢性膽紅素腦病。

1、急性膽紅素腦病

典型的急性膽紅素腦病的演變過程經歷三個階段，即警告期、痙攣期和恢復期。早產兒或低出生體重兒常缺乏典型癥狀。臨床上對有合并癥（如窒息、低血糖、低血鈣等）的及時治療，均可使神經癥狀與分期時限參差不明，因此臨床癥狀輕重不一，非典型病例日趨多見。

（1）第1期（警告期）

持續(xù)約12～24小時，表現(xiàn)為嗜睡、肌張力低下、吸吮反射減弱或拒乳、精神萎靡、嘔吐，可伴有發(fā)熱和黃疸突然加重。個別暴發(fā)性病例可突然發(fā)生呼吸衰竭和全身肌肉松弛而死亡，一般病例若及時治療可阻止病情進展，甚至完全恢復。

（2）第2期（痙攣期）

持續(xù)時間為1～2天，如不及時治療死亡率很高。主要臨床表現(xiàn)為痙攣、角弓反張和發(fā)熱，以痙攣的出現(xiàn)作為進入第2期的特征，癥狀較輕者表現(xiàn)為雙眼直視、凝視或上翻，為時很短，較重者雙手握拳，雙臂伸直、外展強直；嚴重者頭向后仰，角弓反張，陣發(fā)性抽搐或持續(xù)強直性痙攣狀態(tài)，常伴有眼球旋轉或向下視，明顯面肌和肢體抽動，尖聲哭叫，呼吸不規(guī)則，呼吸困難；其發(fā)熱往往出現(xiàn)在痙攣之前，體溫一般38～40^oC。還可出現(xiàn)硬腫、鼻腔流出血性泡沫，并發(fā)彌散性血管內凝血或中樞性呼吸衰竭而死亡。存活患兒大多留有神經系統(tǒng)后遺癥。

（3）第3期（恢復期）

持續(xù)時間約2周，大都始于出生后第1周末，如能度過前兩期，則抽搐漸漸減輕而后完全消失。隨即吸吮力和對外界反應漸漸恢復，繼而呼吸好轉。1～2周后急性期癥狀可全部消失。

2、慢性膽紅素腦病

慢性膽紅素腦�。ê筮z癥期）通常于病后2個月或更晚出現(xiàn)。典型表現(xiàn)為相對持久性或持續(xù)終身的膽紅素腦病四聯(lián)癥：

（1）錐體外系運動障礙

100%患兒均有不同程度的錐體外系運動障礙，或輕或重，時隱時現(xiàn)。重者主要表現(xiàn)為手足徐動、肌張力不全、舞蹈及震顫。吞咽、發(fā)聲和面肌也常受累。輕者只在進行技巧性運動時出現(xiàn)。在平靜或睡眠時減輕，煩躁時加重。要注意的是錐體外系運動障礙有時被誤認為驚厥。

（2）眼球運動障礙

占90%，表現(xiàn)為眼球轉動困難，特別是上轉困難，常呈“娃娃眼”或“落日眼”。

（3）聽覺障礙

約占50%，表現(xiàn)為耳聾，聽力失常，對高頻音調失聽。

（4）牙釉質發(fā)育不全

約占75%，有綠色牙或棕褐色牙，門齒有彎月形缺陷，均為釉質發(fā)育不全，多見于Rh血型不合溶血病的患兒。除四聯(lián)癥外，還有流涎、抽搐、抬頭乏力、智力低下等。

膽紅素毒性的這些后遺癥也可發(fā)生在新生兒期從未出現(xiàn)過急性膽紅素腦病的嬰兒。有些新生兒可有亞臨床型膽紅素腦病的后遺癥，如表現(xiàn)輕度運動功能障礙和（或）認知功能異常。

并發(fā)癥

低體溫、低血糖、低蛋白血癥，為早產兒或極低出生體重兒常易發(fā)生的并發(fā)癥。

實驗室檢查

1、膽紅素監(jiān)測

（1）靜脈血膽紅素測定

出生后24小時以內，血清總膽紅素（TSB）超過205μmo1/L，24～48小時超過291μmol/L，49～72小時超過342μmo1/L，72小時以上超過376μmol/L，為足月新生兒膽紅素腦病的膽紅素危險水平。

（2）經皮膽紅素監(jiān)測

經皮膽紅素監(jiān)測法無損傷、操作簡便，目前主要用于早期篩查、監(jiān)測及光療效果評估。

（3）微量血膽紅素測定

結果準確，操作簡便，便于反復操作，損傷小，不受膽紅素嚴重程度及皮膚因素影響，適于血中膽紅素水平的密切監(jiān)測。

（4）游離膽紅素測定

游離膽紅素是更敏感的預測指標。高效液相色譜法可精確分離出。α-膽紅素（未結合膽紅素）、β-膽紅素、γ-膽紅素和δ-膽紅素，精確度高達99.2%，但臨床應用尚存在困難。

（5）總膽紅素和白蛋白的摩爾比（B/A）：若B/A＞1，發(fā)生膽紅素腦病風險大大增加，B/A＜0.5發(fā)病風險顯著降低。2004年美國指南提出將B/A?LC值作為換血的重要參考依據(jù)。

2、腦損傷生化指標檢測

（1）血清S100和Tau蛋白

研究表明，當患兒出現(xiàn)聽覺異常、腦電圖異常，其血中的S100B和Tau蛋白均顯著增高。血中S100B和Tau蛋白的水平可作為膽紅素腦損傷早期診斷的指標之一。

（2）血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）

NSE對中樞神經系統(tǒng)損害具有高度的敏感性和特異性，是早期診斷神經系統(tǒng)損傷最敏感的客觀生化指標之一。有研究表明，血清NSE水平與黃疸嚴重程度呈正相關，對預測高膽紅素所致的聽覺功能異常靈敏度為90%，特異度為75.6%，且特異度優(yōu)于S1OOB蛋白。

（3）髓鞘堿性蛋白（MBP）

血液中MBP水平在一定程度上可反映中樞神經系統(tǒng)有無髓鞘脫失，MBP水平的高低可反映中樞神經系統(tǒng)損害的范圍和嚴重程度。是早期診斷膽紅素腦病的敏感的生化指標。

（4）血清肌酸激酶

肌酸激酶腦型同工酶主要存在于腦組織的神經元細胞和星型膠質細胞中，當游離膽紅素透過血腦屏障，對腦組織產生損傷時，腦型同工酶釋放人血液，是膽紅素腦損傷早期診斷的敏感性客觀指標之一。

診斷要點

1、急性膽紅素腦病的診斷

早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高、角弓反張、激惹、發(fā)熱、驚厥，嚴重者可致死亡。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病時通常缺乏典型癥狀，而表現(xiàn)為呼吸暫停、循環(huán)呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在427μmo1/L以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171～239μmol/L即可發(fā)生。因此，急性膽紅素腦病的臨床診斷，依賴于患兒病史特點、高危因素評估、臨床表現(xiàn)與輔助檢查。MRI在蒼白球和底丘腦核等部位可見T₁WI異常信號，之后會出現(xiàn)T₂WI異常信號。

2、慢性膽紅素腦病的診斷

于高膽紅素血癥期間出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀（肌張力、哭聲、姿勢、眼球運動）；存在高膽紅素血癥持續(xù)時間長、早產、敗血癥、危重疾病、Rh溶血等高危因素；肌張力和運動異常，聽力損傷，聽定向反應差或對較大聲音反應差，眼球運動異常，尤其是向上注視障礙，牙釉質發(fā)育不良（嬰兒牙），BAEPV波反應缺失或異常，MRI蒼白球和底丘腦核T₂WI高信號。

鑒別診斷

本病除了高膽紅素血癥的臨床癥狀外，還有神經系統(tǒng)癥狀，需與顱內出血、化膿性腦膜炎、低鈣血癥等等相鑒別。

1、錐體外系運動障礙有時被誤認為驚厥。

2、新生兒顱內出血

因有高膽紅素血癥，血色素下降，還有神經系統(tǒng)癥狀需與新生兒顱內出血鑒別，臨床上可通過病史、腦脊液檢查、頭顱CT、頭顱B超，作出判斷。

3、新生兒化膿性腦膜炎

根據(jù)生產史、臨床上中毒癥狀明顯、有體溫不升或發(fā)熱、拒奶、硬腫癥、有感染病灶、神經系統(tǒng)癥狀，通過病史、血常規(guī)、CRP增高、腦脊液檢查，作出判斷。

4、低鈣血癥

因有高膽紅素血癥，有神經系統(tǒng)癥狀，血鈣降低，補鈣后癥狀消失可鑒別。

治療

（一）治療

1、光療

光療標準很難用單一的數(shù)值來界定，不同胎齡、不同日齡的新生兒都應該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。胎齡35周以上的晚期早產兒和足月兒可參照2004年美國兒科學會推薦的光療參考標準，或將TSB超過Bhutani曲線95百分位數(shù)作為光療干預標準。在尚未具備密切監(jiān)測膽紅素水平的醫(yī)療機構可適當放寬光療標準。出生體重小于2500g的早產兒光療標準亦應放寬。在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在疲斑、血腫的新生兒，可以給予預防性光療。

（1）光療方法

光源可選擇藍光（波長425～475nm）、綠光（波長510～530nm）或白光（波長550～600nm）。光療方法有單面光療和雙面光療。光療的效果與暴露的面積、光照的強度及持續(xù)時間有關。光照強度以光照對象表面所受到的輻照度計算，標準光療光照強度為8～10μW/（cm²·nm），強光療為30μW/（cm²·nm）。膽紅素水平接近換血標準時建議采用持續(xù)強光療。

（2）停止光療指征

對于大于35周新生兒，一般當TSB小于222～239μmo1/L可停光療。具體方法可參照：①應用標準光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmo1/L以下時，停止光療；②應用強光療時，當TSB降至低于換血閾值膽紅素50μmo1/L以下時，停止光療；③應用強光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmo1/L以下時，停止光療。

（3）不良反應及防治

①發(fā)熱與低體溫：光療最常見不良反應為發(fā)熱，體溫可達38～39^oC，天氣炎熱時更高。治療時應監(jiān)測體溫，及時調整箱溫，必要時暫停光療或物理降溫。

②腹瀉：光療代謝產物經腸道排出時刺激腸壁，引起腸蠕動加快，腹瀉較常見，大便稀薄呈綠色，每日可達4～5次，最早于光療3～4小時即可出現(xiàn)。

③皮疹：光療中部分患兒會出現(xiàn)丘疹或淤點，常分布于面部、軀干及下肢，光療結束后可消退，不留痕跡。

④維生素缺乏與溶血：維生素B₂吸收高峰為450nm，與藍光光譜相近，因此，藍光治療時維生素與膽紅素同時分解。光療體內維生素B₂缺乏。因此光療時可給予維生素B₂5mg，每日3次，光療結束后改為每日1次，連續(xù)3天。

⑤青銅癥：光療后皮膚呈青銅色，其原因可能是膽汁淤積，膽紅素光化學反應產物經膽管的排泄障礙所致。光療停止后，青銅癥可以逐漸消退。

⑥低血鈣：光療中可引起低血鈣的發(fā)生，嚴重低血鈣可致呼吸暫停、發(fā)紺、抽搐甚至危及生命，因此應及時口服鈣劑糾正。

⑦貧血：母嬰血型不合溶血時，病因抗體存在，光照后可能繼續(xù)有溶血性貧血現(xiàn)象。

2、換血療法

換血療法可以換出血液中的膽紅素、抗體及致敏紅細胞，一般用于光療失敗、溶血癥或已出現(xiàn)早期膽紅素腦病臨床表現(xiàn)者。

（1）換血指征

①出生胎齡大于或等于35周的晚期早產兒和足月兒可參照2004年美國兒科學會推薦的換血參考標準。在準備換血的同時先給予患兒強光療4～6h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或對于免疫性溶血患兒在光療后TSB下降幅度未達到34～50μmol/L立即給予換血。

②嚴重溶血，出生時臍血膽紅素大于76μmol/L，血紅蛋白小于110g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。

③已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無論膽紅素水平是否達到換血標準，或TSB在準備換血期間已明顯下降，都應換血。在上述標準的基礎上，還可以B/A作為換血決策的參考，如胎齡大于或等于38周新生兒B/A值達8.0，胎齡大于或等于38周伴溶血或胎齡35～37周新生兒B/A值達7.2，胎齡35～38周伴溶血新生兒WA值達6.8，可作為考慮換血的附加依據(jù)。

（2）換血方法

①血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇O型血。ABO溶血病如母親O型血，子為A型或B型，首選O型紅細胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇O型血或同型血。建議紅細胞與血漿比例為2～3：1。

②換血量：為新生兒血容量的2倍（150～160m1/kg）。

③換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動脈或外周動脈、外周靜脈同步換血。

（3）換血中應注意的問題

①換血過程中應注意監(jiān)測生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。注意嚴格無菌操作。

②注意監(jiān)測血氣、血糖、電解質、血鈣、血常規(guī)。

③換血時需等容量勻速地抽出和輸入血液，一般控制全程在90～120分鐘內。

④換血后可發(fā)生TSB反彈，應繼續(xù)光療，并每4小時監(jiān)測TSB。如果監(jiān)測TSB超過換血前水平應再次換血。

（4）換血的不良反應

①庫血未經逐步復溫而立即輸入，可引起心血管功能障礙；換血時應將血袋置于室溫下預溫，27～37^oC。

②臍靜脈插管操作時，若強力推動導管通過可致臍靜脈穿孔，引起出血進入腹腔和肝臟；當導管插入過深時，由于導管頂端與心肌接觸或由于快速直接向心臟灌注血液可引起反復的心律不齊。

③換血的同時如有持續(xù)靜脈補液者應盡量減慢流速，否則會干擾靜脈壓控制，以致輸液量過多，導致心力衰竭。

④換血過程中切忌有空氣和凝血塊注入，靜脈導管不可開口放置在空氣中；患兒哭鬧或深喘氣可吸入空氣，造成空氣栓子。

3、藥物治療

（1）靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）

確診新生兒溶血病者可采用IVIG?0.5～1.0g/kg于2～4小時靜脈持續(xù)輸注，必要時可12小時后重復使用。

（2）白蛋白

當血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平小于25g/L的新生兒，可補充白蛋白1g/kg，以增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)結，減少血液中的游離膽紅素。若白蛋白水平正常，則沒有必要額外補充白蛋白。但如存在酸中毒，應首先予以糾正。

（3）血紅素加氧酶抑制劑

錫卟啉為血紅素加氧酶抑制劑，抑制血紅素轉變?yōu)槟懠t素系，減少膽紅素的生成，降低血清膽紅素水平。皮下單次注射錫中卟啉（金屬卟啉的一種）46小時后血清膽紅素水平可降低25%�？捎行�減少膽紅素的生成，降低血清膽紅素水平，減少光療和換血的需要。除少數(shù)患兒光敏感性增加，在光療下出現(xiàn)紅疹外，未見其他不良反應報道。

（4）肝酶誘導劑

常用苯巴比妥和尼可剎米，可增強肝細胞中葡萄糖醛酰轉移酶的活性，促進膽紅素的結合，增強肝臟清除膽紅素的能力。

（5）微生態(tài)制劑

新生兒出生時腸道內無細菌，結合膽紅素不能被還原成尿膽原隨糞便排出，而微生態(tài)制劑主要含雙歧桿菌、嗜乳酸桿菌、糞腸球菌，均是益生菌，能促進腸道菌群平衡，建立正常菌群，從而促使結合膽紅素還原成尿膽原，隨糞便排出。

（6）糖皮質激素

可提高肝酶的活力，抑制抗原抗體反應及溶血過程，僅用于重癥新生兒溶血病。多選用地塞米松0.3～0.5mg/（kg·d）靜脈滴注或口服潑尼松1～2mg/（kg·d），分2次口服。

4、其他治療

（1）新生兒撫觸

通過撫觸可增強迷走神經興奮性，增加胃泌素和胰島素的分泌，食欲增強，刺激胃腸蠕動，促進食物消化吸收和胎糞的排泄，從而有效降低血清膽紅素水平。撥揉患兒左下腹增加糞便排出，更有效地減少游離膽紅素的吸收，減輕黃疸。有研究報道，撫觸療法可以顯著降低新生兒黃疸的發(fā)生率、持續(xù)時間和膽紅素水平，推遲黃疸發(fā)生時間，有效地預防新生兒黃疸的發(fā)生，促進病情恢復。

（2）早期微量喂養(yǎng)

早期喂養(yǎng)能減少黃疸持續(xù)時間。有報道微量喂養(yǎng)聯(lián)合非營養(yǎng)性吸吮可以促進腸蠕動和膽紅素在糞便中的排泄，降低膽紅素水平。早期微量滴服喂養(yǎng)對早產極低出生體重兒、危重早產兒，可減少腸肝循環(huán)，減輕黃疸，縮短光療的時間，降低膽汁淤積的發(fā)生。

5、神經康復治療

（1）急性膽紅素腦病

應給予適當?shù)母纳颇X代謝，營養(yǎng)腦神經和對癥治療。

（2）慢性膽紅素腦病

針對運動障礙、聽力損害和合并癥進行早期干預和康復治療。

（二）預后

經長期觀察發(fā)現(xiàn)，第1年角弓反張、肌張力增加及不規(guī)則抽搐或驚厥等漸趨向恢復；第2年角弓反張可繼續(xù)減輕，部分患兒仍有不規(guī)則、不自主的抽搐，肌張力增高或減低；第3年上述所有神經癥狀雖仍存在，包括肢體不自主舞蹈樣手足徐動、語言發(fā)音困難、高頻率失聽性聽覺障礙，眼球上轉困難或斜視，肌張力減低和共濟失調等均可逐漸好轉。部分患兒僅有輕度或中度的神經肌肉功能不協(xié)調、耳聾或輕微腦功能障礙，可單獨或同時存在，直到患兒上學時才消失，智能發(fā)育和運動障礙可能平行出現(xiàn)。凡未予治療或病情發(fā)展及癥狀出現(xiàn)緩慢的患兒，日后仍可出現(xiàn)后遺癥，但某些后遺癥狀經2～3個月以后似可逐漸恢復。

日常護理

1、護理措施

（1）加強監(jiān)護

密切觀察意識、血壓、呼吸變化及皮膚鞏膜黃染情況。

（2）光照療法的護理

①嚴密監(jiān)測體溫箱溫、室溫：光照治療中的患兒體溫要控制在36.7～37.3℃的中性溫度，每2小時測量體溫一次，根據(jù)患兒體溫調節(jié)箱溫。發(fā)熱是光照治療最常見的不良反應之一，當患兒在光療過程中有發(fā)熱時，應暫時關閉燈光，待體溫正常后再繼續(xù)開燈照射。箱溫保持在30～32℃，室溫20～26℃，濕度55%～65%。為了保持恒定的體溫、箱溫、室溫和濕度，光照治療最好處于空調房間中進行，冬天要特別注意保暖，夏天則要防止過熱。

②保證足夠的水分及能量，防止脫水：患兒入光療箱前及光照結束后均稱體重，以便觀察光照治療過程中是否能補充足夠的水分。由于在光照治療下的患兒進入一個較封閉的環(huán)境，易哭吵出汗，不顯性失水增加約40%，而且由于光照治療分解產物經腸道排出時刺激腸壁，引起稀便，使水分喪失更多。所以，在患兒光照治療期間應及時補充水分，并記錄出人量及大小便次數(shù)。在光照治療過程中進食不佳者，應及時給予靜脈輸液，以保證水分供給。

③加強皮膚護理防止皮膚破損及新生兒臀紅：光照治療時需要將患兒裸露于光療箱內，此時患兒缺少安全感，容易哭鬧，故入光療箱前要剪短患兒指甲，防止哭鬧時抓破皮膚。箱內四周用布類與周圍有機玻璃分隔好，以免患兒哭鬧時撞到箱內硬物而損傷皮膚。用黑色不透光的紙片或布制成眼罩遮蓋患兒眼睛，妥善固定，避免眼罩脫落�；純簳�陰部用尿片遮好，特別是男嬰，要注意保護睪丸，皮膚不撲粉。另外，新生兒在光照治療中，分解產物經腸道排出刺激腸壁，引起稀便及排便次數(shù)增多，排出的糞便及尿液產生氨類物質，對新生兒皮膚刺激較大，易引起臀部發(fā)紅。故光照治療的新生兒除勤換尿片外，還需用抗感染治療，潤滑皮膚的物質保護其臀部皮膚。給患兒換尿布后，用紅霉素眼膏涂于其臀部使之起到一層保護膜作用，以有效地防止糞便對患兒臀部皮膚的刺激，防止發(fā)生臀部發(fā)紅。

④預防嘔吐，防止窒息：光照治療下的患兒易哭吵及手足舞動，加上新生兒胃的解剖位置呈水平的關系，易造成新生兒嘔吐。再之，新生兒反射能力差，嘔吐時的胃內容物易嗆入氣管引起新生兒窒息，故在護理上要采取防止新生兒嘔吐引起窒息的措施�；純哼M食時采取45°角，喂食的速度不能太快，進食后30分鐘內給予頭部稍抬高，用柔軟布類固定患兒右背部使其呈右側臥體位，這樣使乳汁盡快進入十二指腸，減少乳汁在胃內過長時間的停留及刺激，而且此體位在新生兒發(fā)生嘔吐時，乳汁易吐出口腔外。如患兒在哭吵中吸入過多的空氣，則暫不喂食，否則容易引起嘔吐�；純嚎蕹碂┰陼r，護理人員應給予皮膚撫觸，盡量使其安靜后再喂食，以達到防止嘔吐的目的。

⑤預防感染：新生兒免疫力低下，易受其他細菌感染，因此在光照治療中預防感染工作十分重要。首先，護理人員在接觸患兒前后要洗手，有上呼吸道感染者盡量不接觸患兒，非要接觸者須戴好口罩。注意做好新生兒臀部、臍部護理，防止皮膚破損后細菌侵入引起感染。進行光照治療的室間及光療箱要清潔，并做常規(guī)消毒。光療箱內濕化器的水箱均使用滅菌蒸餾水，光療結束后傾倒水箱內的水，使水箱干燥備用。光療所戴的黑眼罩使用后均用清水洗凈，再放入煮沸的蒸汽中熏蒸30分鐘，晾干備用。

（2）心理護理：由于患兒病情危重，心理負擔大，在康復期間做好心理護理是非常重要的，排除思想顧慮，使其配合治療，增強治療信心，保持樂觀的情緒。

2、健康指導

（1）堅持康復訓練，并定期門診隨訪，堅持治療。

（2）合理調整飲食，加強營養(yǎng)，多吃蔬菜、水果。

防治措施

膽紅素腦病治療的關鍵在于預防。主要是預防和控制新生兒高膽紅素血癥，積極處理促使膽紅素神經毒性的危險因素，如早產、高碳酸血癥、酸中毒、缺氧缺血、感染等。

1、產前預防

做好產前檢查和宣教工作，盡量預防早產和難產。預防孕婦感染、治療孕婦疾病，對疑有溶血病史者，可監(jiān)測孕婦血清抗體滴定度、置換血漿、服用苯巴比妥、做好換血應有準備。臨產前不可濫用維生素K及磺胺類等藥物。

2、產后預防

（1）避免高危因素新生兒尤其是早產兒不宜使用維生素K₃，磺胺類、水楊酸鹽、吲哚美辛等藥物。低氧血癥、低血糖、酸中毒可影響血腦屏障通透性，需及時糾正，避免或減少發(fā)展成膽紅素腦病的危險性。

（2）監(jiān)測對于存在高危因素的新生兒，應仔細監(jiān)測膽紅素水平及其動態(tài)變化趨勢，通過臨床評估，結合TSB與白蛋白（ALB）比值（B/A），酸堿平衡，以及腦干聽覺誘發(fā)電位等檢查，早期發(fā)現(xiàn)膽紅素腦損傷的風險，達光療指標應及早給予治療，必要時給予血漿或白蛋白以減少游離膽紅素通過血腦屏障的危險性。