膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma），又稱多形性膠母細(xì)胞瘤（GBM），是星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，屬WHOⅣ級。GBM可為原發(fā)性，亦可呈繼發(fā)性。臨床表現(xiàn)主要為顱高壓癥狀與局灶性神經(jīng)癥狀。

流行病學(xué)

GBM是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的高度惡性膠質(zhì)瘤，占神經(jīng)外胚葉來源腫瘤的50%～55%，占成人顱內(nèi)腫瘤的25%。成人中以45～65歲最為多發(fā)，30歲以下年輕患者少見。男女性發(fā)病比例為3∶2，在老年患者中男性患者多見。GBM可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，但以額部、顳部多見，這可能與額顳葉間有大量神經(jīng)纖維聯(lián)系有關(guān)。顱后窩GBM少見，位于小腦者僅占GBM的0.24%。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

繼發(fā)性GBM多數(shù)由間變性星形細(xì)胞瘤進(jìn)一步惡變而來，少部分可由混合性膠質(zhì)瘤惡變而成。目前有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性GBM與繼發(fā)性GMB的分子發(fā)生機(jī)制不同。原發(fā)性GBM的分子改變以EGFR的突變與過表達(dá)為主，而繼發(fā)性GBM則以IDH基因突變?yōu)橹饕�表現(xiàn)。

癥狀

GBM生長速度快，病程短，約半數(shù)患者病程在3～6個月，病程超過1年者僅10%，病程較長者可能由惡性程度低的星形細(xì)胞瘤演變而來�；颊咧饕�表現(xiàn)為顱高壓癥狀與局灶性神經(jīng)癥狀，有頭痛（73%）、精神改變（57%）、肢體無力（51%）、嘔吐（39%）、意識障礙（33%）與言語障礙（32%）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可發(fā)現(xiàn)偏癱（70%）、腦神經(jīng)損害（68%）、視乳頭水腫（60%）、偏身感覺障礙（44%）與偏盲（39%）。

并發(fā)癥

如進(jìn)行手術(shù)治療，可能發(fā)生以下并發(fā)癥：

1、顱內(nèi)出血或血腫

與術(shù)中止血不仔細(xì)有關(guān)，隨著手術(shù)技巧的提高，此并發(fā)癥已較少發(fā)生。創(chuàng)面仔細(xì)止血，關(guān)顱前反復(fù)沖洗，即可減少或避免術(shù)后顱內(nèi)出血。

2、腦水腫及術(shù)后高顱壓

可用脫水藥物降低顱內(nèi)壓，糖皮質(zhì)激素減輕腦水腫。對于病變范圍廣泛或惡性程度高的腫瘤可盡可能多切除腫瘤及非功能區(qū)腦組織行內(nèi)減壓，同時(shí)去骨瓣外減壓。

3、神經(jīng)功能缺失

與術(shù)中損傷重要功能區(qū)及重要結(jié)構(gòu)有關(guān)，術(shù)中盡可能避免損傷，出現(xiàn)后對癥處理。

實(shí)驗(yàn)室檢查

腰椎穿刺：腰穿多提示壓力增高，腦脊液蛋白含量增高及白細(xì)胞增多，少數(shù)病例特殊染色有時(shí)可發(fā)現(xiàn)脫落的腫瘤細(xì)胞。腰穿時(shí)病人顱內(nèi)壓較高應(yīng)注意防止腦疝的形成。

診斷要點(diǎn)

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，一般可以做出診斷。

鑒別診斷

1、間變性星形細(xì)胞瘤

主要區(qū)別為沒有較明顯的壞死區(qū)，囊變也較少見。間變性星形細(xì)胞瘤的體積較小，瘤周水腫及占位效應(yīng)較輕。腫瘤出血較少見一些，增強(qiáng)掃描增強(qiáng)程度小于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

2、星形細(xì)胞瘤

星形細(xì)胞瘤發(fā)病年齡較輕，一般沒有壞死和囊變區(qū)，沒有出血的征象，可有鈣化，無瘤周水腫或只有較輕瘤周水腫，占位效應(yīng)也較輕，無或只有輕微增強(qiáng)。

3、腦膿腫

局限性腦炎期約持續(xù)3～5天，注射造影劑后一般不增強(qiáng)，結(jié)合急性感染病史一般不難鑒別。膿腫包膜形成之后，MRI增強(qiáng)均可顯示為薄壁環(huán)狀強(qiáng)化，膿腫之壁厚薄常更均勻。

4、惡性腦膜瘤

起源于大腦凸面者，可向腦內(nèi)浸潤，瘤周水腫明顯，瘤內(nèi)可見壞死、囊變和出血有時(shí)很難與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤區(qū)別。但前者增強(qiáng)后多呈均勻明顯強(qiáng)化，多伴顱骨改變及腦外腫瘤的征象，如可見腦膜瘤以寬基底與硬膜相連及腦膜尾征的出現(xiàn)可能有助于確診。

5、淋巴瘤

可以是全身淋巴瘤的顱內(nèi)浸潤，也可原發(fā)于腦內(nèi)，后者少見。MRI信號變異較多，T₂WI呈現(xiàn)為略低或等信號時(shí)十分有助于鑒別。瘤內(nèi)不發(fā)生鈣化，出血極少見。

治療

（一）治療

1、初發(fā)GBM的治療

GBM以手術(shù)、放療、化療及其他綜合治療為主。盡可能地首選手術(shù)治療，以最大限度地安全切除為基本原則。手術(shù)的目的是獲得精確的病理診斷，緩解由顱壓高和壓迫引起的癥狀，降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為輔助放化療創(chuàng)造條件，降低類固醇藥物的使用，維持較好的生存狀態(tài)，延長生存期。但由于高級別膠質(zhì)瘤的浸潤特性，完全切除腫瘤常較困難。新手術(shù)輔助技術(shù)有助于高級別膠質(zhì)瘤的最大范圍地安全切除。在高級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除中，除了影像引導(dǎo)的腫瘤切除有助于確定切除范圍以外，熒光引導(dǎo)顯微手術(shù)也有助于最大范圍地切除腫瘤。對高級別膠質(zhì)瘤，可推薦基于腫瘤最大限度地切除基礎(chǔ)上的局部附加治療，如在手術(shù)殘腔留置BCNU緩釋膜片。

推薦術(shù)后72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，可用于判斷腫瘤的手術(shù)切除程度。但術(shù)后MRI對比增強(qiáng)的程度和分布還取決于血-腦屏障完整性，而不單純是腫瘤體積的改變。因此，手術(shù)和其他可以導(dǎo)致血-腦屏障功能不完善的因素，可以出現(xiàn)類似腫瘤殘留的對比增強(qiáng)。

惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放療可以取得生存獲益。推薦術(shù)后盡早開始放化療，建議采用三維適形放療（3D-CRT）或調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）技術(shù)進(jìn)行圖像引導(dǎo)下的腫瘤局部放療，推薦放射治療照射總劑量為54～60Gy，以1.8～2Gy/次，分割為30～33次。新一代烷化劑替莫唑胺（TMZ）在治療惡性膠質(zhì)瘤中的療效得到肯定，TMZ同步放化療加輔助化療聯(lián)合治療已經(jīng)成為新診斷GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療。該方案又簡稱Stupp方案，具體為：同步化療期間TMZ75mg/（m²·d），連服42天；輔助化療期間TMZ150～200mg/（m²·d），1～5天，每28天重復(fù)，共6個周期，對于TMZ治療中有持續(xù)改善且毒性可耐受的患者，可考慮延長輔助化療至12個周期。如果沒有特別禁忌證，同步放化療一般在手術(shù)后2～6周開始。對于后續(xù)放療不能及時(shí)進(jìn)行的患者，可以先給予TMZ化療。在放療中和放療后應(yīng)用TMZ，顯著延長了患者生存，這一協(xié)同作用在MGMT基因啟動子甲基化的患者中最明顯。

2、復(fù)發(fā)GBM治療

復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤的治療較為復(fù)雜，需要多學(xué)科參與，建議采用MDT診療模式。

在做出膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的診斷之前，一定要進(jìn)行假性進(jìn)展的鑒別診斷。假性進(jìn)展是指膠質(zhì)瘤患者在接受放射治療后較快出現(xiàn)原有影像學(xué)增強(qiáng)病灶范圍增大現(xiàn)象，假性進(jìn)展可以在進(jìn)一步觀察過程中逐步變小乃至消失。接受TMZ同步放化療加輔助化療后，假性進(jìn)展在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的發(fā)生率為20%～30%，腫瘤存在MGMT啟動子甲基化時(shí)，假性進(jìn)展發(fā)生率增高。一般認(rèn)為，假性進(jìn)展預(yù)示著良好的預(yù)后。對于假性進(jìn)展的診斷，組織病理學(xué)仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。

（1）再次手術(shù)是否能使患者受益，目前缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一般認(rèn)為如腫瘤出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)且一般狀態(tài)良好的患者，經(jīng)病例選擇后可考慮外科手術(shù)治療。手術(shù)切除可以進(jìn)一步明確復(fù)發(fā)后腫瘤病理及分子病理診斷，緩解占位效應(yīng)，利于后續(xù)化療和（或）再次放療的進(jìn)行，減少糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，延長患者的生存期。一般情況下，下列條件可以作為復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤選擇手術(shù)治療的參考：①KPS評分＞70；②腫瘤位于非功能區(qū)的患者；③腫瘤體積適中；④復(fù)發(fā)距初次手術(shù)間隔時(shí)間不宜過短（復(fù)發(fā)時(shí)間過早說明腫瘤的惡性表型較強(qiáng)，對于現(xiàn)有各種治療反應(yīng)差）。再手術(shù)時(shí)應(yīng)在保障神經(jīng)功能狀態(tài)前提下，盡量做到復(fù)發(fā)腫瘤最大限度切除以獲得較好的PFS及0S。對于再次手術(shù)的患者，術(shù)后進(jìn)行后續(xù)化療較單純手術(shù)在總生存時(shí)間上更為獲益（Ⅳ級證據(jù)）。

（2）復(fù)發(fā)GBM的再放療尚缺乏有力證據(jù)�；�于回顧性的一系列病例報(bào)告，再次放療應(yīng)使用高、精、準(zhǔn)的放療技術(shù)，進(jìn)行分次立體定向放療。作為姑息治療的手段，應(yīng)選擇KPS評分較高、復(fù)發(fā)病灶較小的患者有生存獲益。

（3）復(fù)發(fā)GBM尚沒有公認(rèn)的有效化療方案。可推薦的方案包括：①TMZ劑量密度方案；②聯(lián)合治療方案（如PCV方案，鉑類為基礎(chǔ)的方案，TMZ為基礎(chǔ)的方案等）；③抗血管生成治療。推薦VEGF為靶標(biāo)的分子靶向藥物貝伐珠單抗。除了單一用藥外，多數(shù)學(xué)者推薦貝伐珠單抗與其他化療藥物（TMZ、CCNU、BCUN、卡鉑等）聯(lián)合應(yīng)用。在評估抗血管生成藥物效果時(shí)，除了MRIT₁WI增強(qiáng)外，需要FLAIR相及DWI相進(jìn)行綜合評定，以鑒別是否為藥物的假性反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)包括乏力、疼痛、高血壓、胃腸道不適、蛋白尿等。嚴(yán)重者出現(xiàn)胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合征、充血性心力衰竭、癲癇、血栓形成等。

（4）近年來神經(jīng)腫瘤學(xué)者進(jìn)行了針對膠質(zhì)瘤的多種免疫療法臨床試驗(yàn)，目前有多個復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，未來有望獲得突破。

（二）預(yù)后

GBM患者預(yù)后差，95%未經(jīng)治療的患者生存期不超過3個月�；颊叩念A(yù)后與多因素有關(guān)，患者年齡在45歲以下、術(shù)前癥狀超過6個月、癥狀以癲癇為主而非精神障礙、腫瘤位于額葉及術(shù)前狀況較好者生存期稍長。

腫瘤切除程度是高級別膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素之一，腫瘤全切除與手術(shù)后復(fù)發(fā)間期和生存時(shí)間密切相關(guān)。GBM切除≥98%腫瘤體積，患者中位生存期為13個月，而低于98%則僅8.8個月，生存獲益顯著。進(jìn)一步研究顯示，只有切除78%以上的腫瘤，才可以顯示生存獲益，并且隨著切除體積增加而獲益增加。

患者的術(shù)后預(yù)后相關(guān)因素還包括：①腫瘤級別；②年齡（≤65歲vs.＞65歲）；③術(shù)前神經(jīng)功能狀況（KPS≥70vs.＜70））；④病灶部位（額葉膠質(zhì)瘤的預(yù)后優(yōu)于顳葉和頂葉，腦葉膠質(zhì)瘤的預(yù)后優(yōu)于深部）；⑤初發(fā)還是復(fù)發(fā)。

雖然對GBM的綜合治療可暫時(shí)緩解病情進(jìn)展，但不能治愈腫瘤，GBM患者經(jīng)腫瘤全切、放療、化療等綜合治療后5年生存率＜10%。

日常護(hù)理

1、主要注意觀察神志、瞳孔、生命體征的改變。

2、觀察頭痛的性質(zhì)、程度及持續(xù)時(shí)間。

3、有癲癇者觀察病人癲癇發(fā)作的先兆，并按時(shí)服用抗癲癇藥物。

4、有精神癥狀者加強(qiáng)安全防護(hù)，有專人陪伴。

5、有偏癱者注意病人皮膚護(hù)理，按時(shí)翻身，活動肢體。

6、有語言功能障礙者術(shù)后進(jìn)行語言訓(xùn)練。

7、加強(qiáng)與病人交流，減輕焦慮，做好術(shù)前、術(shù)后心理護(hù)理，幫助病人樹立信心。

8、加強(qiáng)營養(yǎng)，為病人術(shù)后放射及化學(xué)藥物治療做準(zhǔn)備。

9、病人接受化學(xué)治療時(shí)注意觀察用藥后的副作用，加強(qiáng)保護(hù)性隔離。

防治措施