早產(chǎn)兒腦�。╡ncephalopathyofprematurity）指的是早產(chǎn)兒腦損傷后異常的臨床表現(xiàn)（意識水平、原始反射或肌張力等）或后遺癥，是一臨床綜合征。常累及腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)，主要表現(xiàn)為反應(yīng)低下、哭聲低弱等。早產(chǎn)兒腦疾病與早產(chǎn)兒腦損傷、早產(chǎn)兒WMD反映了不同時(shí)期對早產(chǎn)兒腦損傷的理解和認(rèn)識。早產(chǎn)兒腦疾病與其他兩個(gè)相比概念最為廣泛。

流行病學(xué)

發(fā)病率美國每年出生的63000例VLBW（極低出生體重兒）中，10%～15%發(fā)生腦癱等運(yùn)動障礙，25%～50%發(fā)生不同程度的認(rèn)知、行為、注意力和社會交往能力的缺失。法國一項(xiàng)多中心研究表明，胎齡≤33周、極低出生體重的早產(chǎn)兒有10%～14%會發(fā)生腦性癱瘓，40%～50%會出現(xiàn)認(rèn)知缺陷、行為/心理障礙、癲癇和視聽障礙，導(dǎo)致這些問題的腦白質(zhì)損傷發(fā)生率高達(dá)75%。這與我們傳統(tǒng)認(rèn)為的早產(chǎn)兒腦損傷主要是腦性癱瘓等運(yùn)動障礙完全不同。

隨著最近十幾年極低出生體重兒搶救成活率的提高，50%的存活者將遺留不同程度的后遺癥，而不伴主要運(yùn)動功能障礙的認(rèn)知功能缺陷是目前VLBW患兒最主要的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。一項(xiàng)納入中國7大城市10所三級甲等醫(yī)院的早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率調(diào)查報(bào)告結(jié)果顯示，腦室內(nèi)出血（IVH）總發(fā)生率和重度腦室內(nèi)出血發(fā)生率分別為10.8%和2.4%，PVL（腦室周圍白質(zhì)軟化）總發(fā)生率和囊性PVL發(fā)生率分別為23%和0.3%。

臨床類型和分類

早產(chǎn)兒腦損傷的分類。

1、WMD

是早產(chǎn)兒腦損傷的主要形式，包括局灶型白質(zhì)損傷、廣泛型（彌漫性）白質(zhì)損傷、囊性PVL、腦室周圍出血性梗死以及點(diǎn)狀腦白質(zhì)損傷和T₂加權(quán)彌漫過高信號強(qiáng)度。囊性PVL：側(cè)腦室周圍深部白質(zhì)區(qū)呈灶性壞死，所有細(xì)胞成分丟失，形成多發(fā)性囊腔，即經(jīng)典PVL，軟化灶可為單灶，也可為多灶，多分布于側(cè)腦室前后角極的外側(cè)，也可發(fā)生于側(cè)腦室外側(cè)及背側(cè)白質(zhì)。此類損傷最重，發(fā)展至腦性癱瘓的比例極高；非囊性PVL：側(cè)腦室周圍深部白質(zhì)灶性壞死，形成膠質(zhì)搬痕，但無囊腔形成。此類損傷可導(dǎo)致腦性癱瘓和認(rèn)知功能障礙；彌漫性腦白質(zhì)病變：腦白質(zhì)無灶性壞死，但中央?yún)^(qū)白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體呈彌漫性凋亡伴星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤。此類病變損傷相對較輕。

2、腦非實(shí)質(zhì)區(qū)的出血性損傷

包括腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血、脈絡(luò)叢出血。

3、其他部位損傷

如小腦、基底節(jié)、腦干出血等。

病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

1、早產(chǎn)

早產(chǎn)兒腦組織發(fā)育不成熟，神經(jīng)軸突上少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不成熟，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞易損性高；腦血管自動調(diào)節(jié)功能較差與壓力被動型腦循環(huán)易發(fā)生缺血缺氧損傷。低胎齡和低出生體重與早產(chǎn)兒WMD（早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷）發(fā)生率呈線性關(guān)系。

2、疾病影響

早產(chǎn)兒WMD與多種圍產(chǎn)期高危因素相關(guān)，如母親孕期合并高血壓、貧血、胎-胎輸血、胎盤、臍帶異常、宮內(nèi)窘迫、凝血功能障礙、手術(shù)創(chuàng)傷、高膽紅素血癥、多胎妊娠等均可發(fā)生白質(zhì)供血障礙而致?lián)p傷。臨床上引起血壓和腦血流波動的因素如心功能衰竭、驚厥、氣管內(nèi)吸引、休克、快速擴(kuò)容、靜脈輸注高滲溶液、劇烈疼痛、氣胸、動脈導(dǎo)管開放、低血糖癥、高碳酸血癥、低氧血癥等均可使腦血流量波動，而早產(chǎn)兒腦血管自動調(diào)節(jié)功能較差，易引起腦損傷。機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒可出現(xiàn)明顯的腦血流調(diào)節(jié)受損，正壓通氣的壓力可直接傳導(dǎo)至顱內(nèi)，影響上腔靜脈回流致血壓波動，血流沖擊血管壁引起破裂出血。一項(xiàng)Meta分析顯示，產(chǎn)期使用激素、胎膜早破、胎齡、出生體重、重度窒息、感染（宮內(nèi)感染、急性壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥等）、機(jī)械通氣、低碳酸血癥、酸中毒、腦室內(nèi)出血與腦室周圍白質(zhì)軟化密切相關(guān)，而妊娠期高血壓疾病、多胎妊娠、剖宮產(chǎn)與PVL的關(guān)系沒有顯著差異。

3、感染

早產(chǎn)兒WMD除了與缺氧缺血有關(guān)外，宮內(nèi)感染及炎癥反應(yīng)也越來越受到重視。感染引起早產(chǎn)兒腦損傷有3個(gè)來源：一是宮內(nèi)感染及絨毛膜羊膜炎時(shí)，母體產(chǎn)生炎癥因子，通過胎盤進(jìn)入胎兒。二是胎兒自體產(chǎn)生炎癥因子。三是產(chǎn)后發(fā)生感染，因早產(chǎn)兒免疫功能差，侵襲性操作多易發(fā)生感染而引起炎癥因子釋放。感染導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷并不局限于腦室周圍，可分布于任何部位的腦白質(zhì)，更易于形成較大的軟化灶。

（二）發(fā)病機(jī)制

1、未成熟大腦的易損性

包括血管發(fā)育不成熟、腦血流自主調(diào)節(jié)功能差、少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的易損性、內(nèi)源性因子的缺乏等。

2、缺氧缺血損傷

缺氧缺血致OLs前體細(xì)胞死亡可能與線粒體損傷有關(guān)，缺氧缺血可引起胞內(nèi)Ca²⁺離子超載，線粒體為減輕細(xì)胞損害而攝取鈣離子，被高濃度鈣離子損傷，氧化磷酸化效率降低，ATP合成減少；線粒體鈣釋放是一個(gè)耗能過程，并活化鈣離子依賴性蛋白水解酶系統(tǒng)Calpains，進(jìn)而激活Caspase3；鈣離子過量和氧化應(yīng)激改變造成線粒體通透性不可逆損傷，釋放Caspase前體、Caspase3激活劑Cyt-c、可裂解DNA的凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）、核酸內(nèi)切酶G等，從而激活各種蛋白水解酶和磷酯酶促細(xì)胞死亡。

3、炎癥免疫損傷

早產(chǎn)兒固有免疫發(fā)育相當(dāng)成熟，而小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞，其發(fā)育譜系與pre-OL發(fā)育譜系相一致。炎癥反應(yīng)可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)如OFR、氧化氮、谷氨酸，影響局部腦血流，改變神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的功能，引起細(xì)胞毒性水腫和WMD。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可表達(dá)多種促炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）、白細(xì)胞介素-1β等，這些細(xì)胞因子既可改變血管滲透性和局部腦血流、促進(jìn)白細(xì)胞黏附，也可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞分化，誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，引起髓鞘降解、膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增加，并下調(diào)髓鞘基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致WMD發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子與WMD的發(fā)生密切關(guān)，IL-6≥1.077×10^-7g/L是WMD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IL-6通過IL-6受體、Notchl或Hes-1信號通路抑制神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）分化和成熟，并誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞凋亡。TNF-α和IL-1β對OLs前體及成熟OLs均有直接毒性，且具協(xié)同作用。感染和炎癥反應(yīng)過程中，OLs損傷系多細(xì)胞因子共同作用，包括主要來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的INF-γ對pre-OLs的直接毒性作用，TNF-α又可加重其毒性。

4、OFR對OLs的損傷

早產(chǎn)兒抗氧化系統(tǒng)不成熟，也不能啟動有效的自我調(diào)節(jié)機(jī)制應(yīng)對細(xì)胞損傷后產(chǎn)生的過多OFR，因此更容易受到氧化應(yīng)激和OFR損傷。OFR主要攻擊pre-OLs線粒體激活凋亡誘導(dǎo)因子和Caspase3，進(jìn)面導(dǎo)致pre-OLs凋亡。pre-OLs缺乏處理OFR的能力，對OFR攻擊具有明顯易損性，腦室旁白質(zhì)氧化應(yīng)激的損傷往往發(fā)生在髓鞘形成之前，即妊娠23～32周時(shí)，此時(shí)正是pre-OLs大量出現(xiàn)的時(shí)期。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物E2異前列腺素對晚期pre-OLs有明顯毒性作用，但對成熟OLs無損傷性，提示氧化應(yīng)激產(chǎn)生的某種特定內(nèi)源性成分可能是WMD中OLs變性的潛在機(jī)制。

5、興奮性氨基酸毒性作用

早產(chǎn)兒腦室旁白質(zhì)中的細(xì)胞以pre-OLs和未成熟OLs為主，這兩種細(xì)胞對谷氨酸（Glu）介導(dǎo)的毒性極易感。Glu的毒性作用可通過谷氨酸受體（GluRs）和非受體介導(dǎo)兩種途徑實(shí)現(xiàn)。GluRs介導(dǎo)途徑是發(fā)育中腦白質(zhì)缺氧缺血損傷的主要機(jī)制。Glu通過離子型受體N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸鹽/紅藻氨酸（AMPA/Kainate）介導(dǎo)OLs前體損傷。缺氧缺血時(shí)，NMDA及AMPA/Kainate受體所控離子通道開放，大量鈣離子內(nèi)流，加重突觸后細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，激活脂肪酶、蛋白酶、核酸內(nèi)切酶等，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死；小膠質(zhì)細(xì)胞上GluR2/3和GluR4的表達(dá)增多通過促進(jìn)鈣離子內(nèi)流和鈉離子/鈣離子逆向交換造成腦損傷。Glu也可通過非受體介導(dǎo)的方式損傷pre-OLs，胱氨酸是合成內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽（CSH）的重要成分，谷氨酰胺/胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失衡導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酰胺堆積和細(xì)胞內(nèi)GSH合成減少，12-脂氧合酶激活，細(xì)胞內(nèi)過氧化物堆積，從而造成神經(jīng)細(xì)胞死亡。

6、酸中毒損傷

酸中毒可抑制糖代謝，并使ATP完全耗竭，且缺氧致ATP產(chǎn)生率及糖代謝率均有所下降，從而加重胞內(nèi)酸中毒，形成惡性循環(huán)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹、死亡。

7、其他機(jī)制

WMD與細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的丟失、髓鞘轉(zhuǎn)錄因子（MyT1）、Nogo蛋白、NO等有關(guān)。OLs前體易損的原因之一是其富含鐵及鐵結(jié)合蛋白，富含鐵的內(nèi)環(huán)境使早產(chǎn)兒對OFR損傷更易感。WMD軟化灶內(nèi)髓鞘形成不良，周圍可見顯著增加的MyT1陽性細(xì)胞，髓鞘堿性蛋白和髓鞘脂蛋白免疫反應(yīng)性隨之增加。慢性、亞致死性低氧可抑制OLs表達(dá)NogoA，限制已損傷的大腦內(nèi)軸突再生。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞可以產(chǎn)生活性氧類，也可以通過產(chǎn)生iNOS使NO水平增高，造成pre-OLs損傷。

癥狀

1、癥狀

新生兒期多無癥狀，僅表現(xiàn)反應(yīng)低下、哭聲低弱、吸吮力不足、自主活動減少、喂養(yǎng)不耐受、姿勢異常、肢體軟弱無力、肌張力低下等。

2、體征

昏迷、前囟緊張、驚厥，眼球偏斜或咂嘴、呼吸異常、休克、去大腦強(qiáng)直、瞳孔固定、四肢弛緩性癱瘓等。

3、胎齡

任何胎齡早產(chǎn)兒均有可能發(fā)生腦損傷，尤其是胎齡小于34周，出生體重小于1500g的早產(chǎn)兒和低出生體重兒。

4、病史

有宮內(nèi)或產(chǎn)時(shí)缺氧、感染，以及低血糖、高膽紅素血癥、機(jī)械通氣等病史。

5、早產(chǎn)兒腦病臨床征象評分

根據(jù)喂養(yǎng)、警覺、肌張力、呼吸狀態(tài)、反射和抽搐等變量進(jìn)行評分，0分為正常，1～3分為輕中度，4～6分為重度。

（1）喂養(yǎng)：正常，為0分；管飼或不能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)，為1分。

（2）警覺：警覺，為0分；即熱、反應(yīng)差或昏睡，為1分。

（3）肌張力：正常，為0分；低下或亢進(jìn)。為1分。

（4）呼吸狀態(tài)：正常，為0分；呼吸窘迫（需要機(jī)械通氣），為1分。

（5）反射：正常，為0分；亢進(jìn)、減弱或無，為1分。

（6）抽搐：無，為0分；可疑或確診的臨床抽搐，為1分。

并發(fā)癥

1、腦性癱瘓

腦性癱瘓是早產(chǎn)兒腦病最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。局灶型腦室周圍白質(zhì)軟化由于累及深部白質(zhì)，損傷皮質(zhì)脊髓束下行纖維，嚴(yán)重時(shí)損傷到側(cè)腦室前角附近，半卵圓中心和放射冠，引起對稱性的痙攣性雙側(cè)癱和四肢癱，下肢重于上肢。

2、認(rèn)知障礙

彌漫性的大片白質(zhì)嚴(yán)重?fù)p傷，不但會累及運(yùn)動功能，還會因皮層及皮層下神經(jīng)元受損，星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移、增殖障礙，導(dǎo)致智能、認(rèn)知缺陷。認(rèn)知障礙和腦白質(zhì)容積減少有關(guān)。根據(jù)腦白質(zhì)信號異常、腦室周圍白質(zhì)容積減少的程度以及囊性改變、腦室擴(kuò)大、胼胝體變薄的程度，分為輕度、中度及重度腦白質(zhì)損傷，2歲時(shí)中度WMD組平均智力發(fā)育指數(shù)（MDI）為77.93，重度WMD組平均MDI為69.67�；�底節(jié)容積減少，與遠(yuǎn)期智能缺陷密切相關(guān)。

3、視聽感知障礙

額中回（眼球中樞）、外側(cè)膝狀體發(fā)出到達(dá)枕葉視覺中樞神經(jīng)纖維損害，發(fā)生視力、視野異常；痙攣性雙癱患兒常見視覺感知障礙；三角區(qū)腦白質(zhì)損傷影響與認(rèn)知視覺感知信息處理有關(guān)的頂枕葉皮層構(gòu)建；Ⅳ級PVL中VEBP異常占57.9%。所有視覺誘發(fā)電位異常的早產(chǎn)兒均存在胼胝體變�。粌�(nèi)側(cè)膝狀體向顳葉聽覺中樞投射神經(jīng)纖維受損則發(fā)生聽覺功能異常。

4、語言障礙

研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒在兒童及青年期的MRI提示胼胝體厚度明顯小于足月兒，囊性PVL的早產(chǎn)兒其胼胝體厚度也會減�。浑蓦阵w總橫斷面積的大小與男孩的語言流利程度成線性相關(guān)；極低出生體重兒在視覺與聽、視覺習(xí)慣認(rèn)知-記憶任務(wù)和認(rèn)知與語言評估中表現(xiàn)更差；VLBW早產(chǎn)兒語言能力缺陷可能是認(rèn)知功能缺陷的一部分，而不是聽覺傳導(dǎo)缺陷所致。

5、癲癇發(fā)作

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷時(shí)神經(jīng)元細(xì)胞外空間結(jié)構(gòu)改變，離子與相鄰神經(jīng)元間不正常接觸，誘導(dǎo)不正常除極點(diǎn)燃癲癇；神經(jīng)元離子通道重新分布和功能變化、結(jié)構(gòu)紊亂對癲痛敏感性增加；異常膠質(zhì)細(xì)胞通過多種途徑點(diǎn)燃癲痛；神經(jīng)元細(xì)胞膜通透性改變，Na⁺異常內(nèi)流；神經(jīng)軸突受損，新生軸突有興奮傾向等導(dǎo)致癲痛發(fā)作。

6、行為和心理間題

注意缺陷多動障礙（ADHD）是VLBW最常見的心理行為問題。在正常人群中，ADHD與大腦執(zhí)行功能缺陷的發(fā)育相關(guān)，而在VLBW兒童中沒有發(fā)現(xiàn)ADHD與執(zhí)行功能缺陷相關(guān)性。丘腦、中側(cè)核和網(wǎng)狀核的功能和工作記憶及注意力有關(guān)，丘腦神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)增生和軸突變性，以及中側(cè)核和網(wǎng)狀核損傷與ADHD和記憶功能下降密切相關(guān)。側(cè)腦室擴(kuò)大可較好預(yù)測VLBW兒童ADHD發(fā)生。

實(shí)驗(yàn)室檢查

腦損傷生物標(biāo)記物檢測。

1、S1OOB蛋白

S1OOB蛋白主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的星型膠質(zhì)細(xì)胞、施萬細(xì)胞、某些神經(jīng)細(xì)胞等。S1OOB蛋白水平可較早地反映顱腦損傷后不同的病理生理改變，早于影像學(xué)改變。早產(chǎn)兒WMD后神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性和壞死，血腦屏障破壞，從細(xì)胞中漏出的S1OOB蛋白通過細(xì)胞間隙進(jìn)人腦脊液和血液，其含量變化與臨床癥狀、體征及影像學(xué)改變密切相關(guān)，尤其在發(fā)病后3天腦水腫高峰期，有助于早期發(fā)現(xiàn)WMD。

2、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

WMD細(xì)胞膜功能與結(jié)構(gòu)受損，NSE從細(xì)胞質(zhì)釋放至細(xì)胞間隙和腦脊液中，穿過破損的血腦屏障進(jìn)人血液循環(huán)，使血清中NSE含量升高，可作為判斷早產(chǎn)兒腦病的重要指標(biāo)。NSE是神經(jīng)元的標(biāo)志酶，而S1OOB蛋白是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白，NSE、S1OOB蛋白動態(tài)聯(lián)合檢測對腦損傷患兒的診斷及預(yù)后判斷有著重要意義。

3、髓鞘堿性蛋白（MBP）

與少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘損傷有關(guān)。

4、肌酸激酶同工酶-BB（CK-BB）

CK-BB主要存在于大腦、小腦及垂體的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元胞質(zhì)中，故稱為腦型同工酶。早產(chǎn)兒腦病時(shí)神經(jīng)元等細(xì)胞膜完整性被破壞，胞質(zhì)內(nèi)豐富的CK-BB釋放至腦脊液和血液中，導(dǎo)致腦脊液和血液中CK-BB濃度增高，故可較好地反映神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷程度。

診斷要點(diǎn)

因早產(chǎn)兒缺乏特異性的神經(jīng)定位表現(xiàn)，加之多種疾病并存，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如反應(yīng)差嗜睡、原始反射減弱或消失，甚至驚厥等，難以與全身性原發(fā)疾病癥狀鑒別，故單純依靠臨床表現(xiàn)難以確診。目前臨床診斷應(yīng)用最多的是顱腦超聲、磁共振成像等影像學(xué)檢測，以及近紅外光譜、腦功能和腦電圖檢測等方法。

鑒別診斷

治療

（一）?治療

早產(chǎn)兒腦病目前雖然尚無特效療法，但近年來，針對早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行了大量治療性的動物實(shí)驗(yàn)，一些藥物可能對早產(chǎn)兒腦損傷的防治具有一定前景。

1、自由基清除劑

抗氧化劑對缺氧缺血腦損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用。自由基清除劑（如維生素E和別嘌呤醇）可以減少自由基對pre-OLs的毒性作用，臨床使用對防治PVL可能有益。褪黑素作為抗氧化劑可清除經(jīng)自由基和抑制炎癥反應(yīng)，具有直接或間接抗凋亡作用，能明顯改善鼠WMD的病理改變和促進(jìn)軸突再生，并提高損傷后的學(xué)習(xí)能力，對于治療早產(chǎn)兒腦損傷具有很好的臨床應(yīng)用前景。

2、谷氨酸受體拮抗劑

NMDA受體參與神經(jīng)細(xì)胞增殖、遷移、分化等重要過程，與早產(chǎn)兒腦損傷密切相關(guān)。不同的拮抗劑對早產(chǎn)兒腦損傷的作用效果不同，MK-801可能增加細(xì)胞凋亡，而美金剛胺不增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡。托吡酯是臨床上常用的抗癲癇藥物。托吡酯和谷氨酸受體拮抗劑可與谷氨酸競爭靶位點(diǎn)，減輕少突膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性毒性，阻止缺血性腦白質(zhì)損傷。硫酸鎂屬于NMDA受體的非競爭性拮抗劑，常用于治療子癰前期及預(yù)防早產(chǎn)，對缺氧缺血性腦損傷有一定的保護(hù)作用。

3、抗凋亡治療

凋亡是PVL腦細(xì)胞死亡的主要形式，Caspase抑制劑可通過抗凋亡而發(fā)揮一定的神經(jīng)保護(hù)作用，而且延長治療時(shí)間或長期治療可減輕新生鼠的缺氧缺血性腦損傷。iNOS抑制劑氨基胍可減輕缺氧缺血性腦損傷新生大鼠海馬區(qū)域神經(jīng)元凋亡。具有抗凋亡作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子-1可通過抑制Caspase-3P20活性亞單位的表達(dá)而減輕缺氧缺血性腦損傷大鼠皮層和海馬神經(jīng)元凋亡。

4、NO吸入治療

NO在多條信號通路中起重要作用，可直接作用于腦細(xì)胞或神經(jīng)發(fā)育成熟過程，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。

5、促紅細(xì)胞生成素

EPO可通過腦內(nèi)的EPO受體發(fā)揮抗炎、抗氧化以及抗凋亡等多重效應(yīng)，對未成熟腦產(chǎn)生保護(hù)作用，包括減輕宮內(nèi)感染導(dǎo)致的WMD。此外，EPO可促進(jìn)NSCs的增殖和分化，還可顯著促進(jìn)缺血后損傷的神經(jīng)元軸突延伸，從而促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生。EPO1OOOU/kg聯(lián)合亞低溫治療嚴(yán)重缺氧缺血性腦病是安全有效的。

6、亞低溫治療

亞低溫被認(rèn)為是治療新生兒缺氧缺血性腦病的有效方法，作用機(jī)制涉及多個(gè)環(huán)節(jié)。目前已證實(shí)，發(fā)病早期采用亞低溫治療對于足月兒缺氧缺血性腦病有效，但對于重度缺氧缺血性腦病的預(yù)后改善不明顯。亞低溫治療對早產(chǎn)兒腦損傷的保護(hù)作用或?qū)δX發(fā)育的影響仍缺乏大樣本的研究。

7、細(xì)胞移植治療

NSCs移植到動物體內(nèi)后可向病灶遷移、存活，并能分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，且分化的神經(jīng)元具有自發(fā)動作電位，可以與宿主細(xì)胞之間形成突觸聯(lián)系和神經(jīng)回路，從而改善運(yùn)動和學(xué)習(xí)記憶能力，促進(jìn)宿主缺失功能的部分恢復(fù)。臨床上已采用NSCs，MSCs治療新生兒HIE、兒童腦癱、智力發(fā)育障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，使患兒的神經(jīng)功能得到了恢復(fù)。適宜的移植細(xì)胞類型是神經(jīng)修復(fù)治療的關(guān)鍵，理想的種子細(xì)胞應(yīng)當(dāng)具備獲取簡便、遷移能力強(qiáng)、體內(nèi)可高度定向分化并整合至宿主神經(jīng)系統(tǒng)、能促進(jìn)受體自身神經(jīng)修復(fù)、安全性強(qiáng)、免疫原性低等特點(diǎn)，對于早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷等脫髓鞘疾病采用能分化并形成髓鞘結(jié)構(gòu)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是目前研究的熱點(diǎn)。

8、神經(jīng)營養(yǎng)治療

如胞二磷膽堿、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)生長因子、IL-10等具有保護(hù)和營養(yǎng)神經(jīng)元的作用。

9、早期干預(yù)治療

嬰幼兒是大腦發(fā)育的關(guān)鍵期，這一時(shí)期腦的可塑性大，代償能力高，而腦損傷也處于初期階段，損傷后修復(fù)能力強(qiáng)。越早期進(jìn)行干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練，越有利于腦功能的重塑，取得最佳治療效果。由于早產(chǎn)兒腦損傷早期表現(xiàn)不典型，而且影像學(xué)檢測存在條件、技術(shù)、時(shí)機(jī)等問題，許多早產(chǎn)兒腦損傷，特別是彌漫性WMD、DEHSI、繼發(fā)性損傷（神經(jīng)發(fā)育障礙）容易被臨床忽視。因此，早期干預(yù)應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科緊密結(jié)合，制度性地進(jìn)行管理，系統(tǒng)性、規(guī)范化進(jìn)行。主要措施包括建立早產(chǎn)兒腦損傷的早期評估體系和綜合性康復(fù)治療系統(tǒng)，包括神經(jīng)影像學(xué)檢測和復(fù)查，智力發(fā)育評定，運(yùn)動發(fā)育評定，反射發(fā)育評定，肌張力、異常姿勢、行為、睡眠問題評估，以及言語、聽力評定。對腦損傷的早產(chǎn)兒，及時(shí)予以個(gè)體化的治療，包括不同月齡促進(jìn)智能發(fā)育的一系列干預(yù)性措施、神經(jīng)發(fā)育療法、物理康復(fù)和視聽功能訓(xùn)練等，以期最大限度地改善預(yù)后。研究表明多學(xué)科緊密結(jié)合的早期干預(yù)模式可以顯著降低早產(chǎn)兒腦損傷的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

（二）?預(yù)后

研究表明，早產(chǎn)兒腦損傷與長期神經(jīng)行為缺陷密切相關(guān)，預(yù)后較差。局灶型PVL與腦癱密切相關(guān)，而彌漫型PVL與認(rèn)知和行為缺陷有關(guān)。PVL患兒表現(xiàn)出的長期神經(jīng)發(fā)育缺陷主要為運(yùn)動、認(rèn)知、視覺和聽覺障礙，其中運(yùn)動缺陷表現(xiàn)為肌張力異常、痙攣性的偏癱及姿勢調(diào)節(jié)異常等。

日常護(hù)理

發(fā)育支持性護(hù)理

早產(chǎn)兒住院期間模擬子宮環(huán)境和體位，采取非營養(yǎng)性吸吮，撫觸，袋鼠式照顧，雙子同床，集中操作減少對早產(chǎn)兒的不良刺激及頻繁肺部物理治療和吸引等護(hù)理措施，避免引起早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素。

防治措施

目前，早產(chǎn)兒腦損傷的治療研究仍以動物實(shí)驗(yàn)為主，用藥途徑、劑量以及用藥時(shí)間窗、安全性等問題仍不夠明確。因此，積極防治圍產(chǎn)期腦損傷的病因，尤其是預(yù)防缺氧缺血以及宮內(nèi)感染是減少早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的關(guān)鍵。

1、圍產(chǎn)期感染的防治

感染是導(dǎo)致PVL的一個(gè)重要因素，在圍產(chǎn)期及時(shí)診治各種感染，有可能阻止或減少感染所致的PVL發(fā)生。

2、監(jiān)測腦血流、維持腦灌注

應(yīng)用近紅外光譜儀早期發(fā)現(xiàn)腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，監(jiān)測血壓，避免血壓波動，糾正低血壓、低血容量、循環(huán)功能不全，維持腦血流的正常灌注和腦血流動力學(xué)的穩(wěn)定，從而避免腦缺血所致腦損傷發(fā)生具有重要意義。

3、糾正低氧血癥、防止低碳酸血癥

低氧直接損傷腦細(xì)胞，低碳酸血癥通過pH和CO₂對腦血管張力產(chǎn)生影響，引起腦缺血，優(yōu)化呼吸管理，合理使用機(jī)械通氣，避免低或高碳酸血癥，維持體溫、血?dú)饧吧�化指�?biāo)在正常范圍對于早產(chǎn)兒腦病防治有重要意義。

4、嚴(yán)格控制凝血狀態(tài)和驚厥

避免液體大量快速輸注，預(yù)防和治療腦室周圍-腦室內(nèi)出血及出血后腦積水。