核黃疸（或膽紅素腦�。┦俏唇Y(jié)合膽紅素在基底神經(jīng)節(jié)和腦干核沉積的一種神經(jīng)綜合征。核黃疸的發(fā)病是多因素的，涉及未結(jié)合膽紅素水平、白蛋白和游離膽紅素結(jié)合的水平、穿透血-腦屏障、神經(jīng)對損害的敏感性等。疾病對血-腦屏障的破壞、窒息、其他因素和血-腦屏障滲透性成熟度的改變都會增加危險性。間接膽紅素或游離膽紅素在血中高于多少才會對嬰兒造成毒性的精確值目前還無法預(yù)料，但在健康成熟兒如果血清水平＜25mg/dl且沒有溶血存在很少發(fā)生核黃疸。當(dāng)早期健康的母乳喂養(yǎng)的足月嬰兒其膽紅素超過30mg/dl時會發(fā)生核黃疸，膽紅素值波動范圍較大（21～50mg/dl）。核黃疸通常發(fā)生在生后的第一周內(nèi)，但也可延遲至第2～3周。溶血（幼紅細胞增多癥）直接影響血清膽紅素水平。造成毒性作用所需的時間仍不清楚。幾乎沒有證據(jù)提示在沒有溶血的健康成熟兒，小于25mg/dl的未結(jié)合膽紅素會影響兒童的IQ。但是，胎齡越小對核黃疸的敏感性就越高。特殊情況下，血清膽紅素僅8～12mg/dl就發(fā)生核黃疸的VLBW病例顯然與這些因素的累積有關(guān)。

流行病學(xué)

用病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，未經(jīng)治療的溶血病和膽紅素超過25～30mg/dl的所有胎齡嬰兒中，有1/3將發(fā)展成核黃疸。未成熟兒高膽紅素血癥尸檢核黃疸的發(fā)病率為2％～16％；并與溶血、喂養(yǎng)不足和G6PD酶缺乏等有關(guān)。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機制

核黃疸產(chǎn)生原因至今仍未完全確定，但血內(nèi)膽紅素的濃度和核黃疸的發(fā)生有密切關(guān)系。其水平超過342～513μmol/L時，易發(fā)生核黃疸，但亦有報道達到684μmol/L而不產(chǎn)生核黃疸者，有些不到342μmol/L卻發(fā)生了核黃疸，這與間接膽紅素增高的水平有更重要的聯(lián)系。由于非結(jié)合狀態(tài)的膽紅素是脂溶性，其濃度過高而不能被白蛋白所結(jié)合時，對新生兒的中樞神經(jīng)是有毒性的。在正常嬰兒，膽紅素不能透過血腦屏障，當(dāng)血腦屏障被損害時，膽紅素白蛋白、間接膽紅素脂肪酸復(fù)合物就有可能通過。透過血腦屏障的膽紅素與含磷脂的神經(jīng)細胞膜有很高的親和力，由于腦基底核代謝最活躍，所以最易受損而被膽紅素黃染。因早產(chǎn)兒的血腦屏障通透性較足月兒要高，故膽紅素透過的幾率更多，所以更易于發(fā)生核黃疸。除核黃疸是母嬰血型不合溶血病的重要并發(fā)癥外，新生兒伴有某些疾病也是發(fā)生核黃疸的原因之一。

當(dāng)肝功能不全、白蛋白不足時（1g白蛋白能結(jié)合8.5～15mg膽紅素），有部分膽紅素未能被白蛋白結(jié)合，擴散到腦組織而產(chǎn)生核黃疸。

膽紅素與白蛋白結(jié)合力與血液酸堿度和有機陰離子的關(guān)系密切。當(dāng)缺氧時，其結(jié)合力明顯降低，膽酸、脂肪酸、水楊酸鹽、磺胺類、苯甲酸、新生霉素、苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、頭孢菌素類、陰離子等都能從白蛋白上取代膽紅素，使游離膽紅素過高，易于進入神經(jīng)細胞引起核黃疸。

細菌感染、藥物（磺胺或維生素K等）、缺氧或窒息，這些因素可單獨或同時并存，均可能降低血腦屏障的通透性，使間接膽紅質(zhì)易于通過血腦屏障而造成核黃疸。

腦組織的感受性有差異。核黃疸只在新生兒，特別是早產(chǎn)兒中發(fā)生，主要是其解剖生理不成熟的緣故，腦組織本身不成熟，易受損傷及缺氧的影響，因此早產(chǎn)兒的腦組織易受到膽紅素的毒害。

由于新生兒結(jié)合膽紅素能力不足，加上葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的部分缺乏，以及二磷酸尿苷葡萄糖醛酸的量有限，再加以上因素的綜合作用，導(dǎo)致核黃疸的發(fā)生。

癥狀

1、成熟兒核黃疸的癥狀和體征通常出現(xiàn)在生后2～5天，未成熟兒延遲至第7天，但在新生兒期的任何階段高膽紅素血癥都可引起該綜合征。早期體征不明顯，不易與敗血癥、窒息、低血糖、腦室內(nèi)出血和其他急性全身性疾病相鑒別。初期體征多表現(xiàn)為嗜睡、納差和Moro反射消失。以后病情逐漸加重腱反射消失、呼吸窘迫、足弓反張、前囟飽滿、面部和肢體抽搐伴隨尖叫。病情進展可出現(xiàn)痙攣和驚厥。手臂強直性外轉(zhuǎn)、內(nèi)旋、雙拳緊握。后期很少僵化強直。

2、有嚴重神經(jīng)體征的嬰兒死亡很多，存活者損害嚴重，但也可痊愈或經(jīng)2～3個月后僅有輕度異常。1歲后期足弓反張、肌肉強直、不規(guī)則的不自主運動和驚厥可以復(fù)發(fā)。第2年足弓反張和抽搐可減輕，但不規(guī)則的不自主運動、肌強直和某些嬰兒肌張力低下可繼續(xù)加重。到3歲常表現(xiàn)為完全的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，出現(xiàn)雙側(cè)舞蹈癥樣手足徐動與不自主的肌痙攣、椎體外系征、抽搐、智能缺損、講話構(gòu)音不能、高頻聽力喪失、斜視和眼不能向上運動。有些兒童出現(xiàn)椎體征肌張力低下、共濟失調(diào)。輕度受影響的嬰兒可僅有輕度至中度的神經(jīng)肌肉不協(xié)調(diào)，部分失聰或“腦微小功能不全”，以上體征可單一或聯(lián)合出現(xiàn)。這些情況也可能直到孩子入學(xué)才變得明顯起來。

3、此外核黃疸的臨床表現(xiàn)分階段如下：

（1）第1期（警告期）：出現(xiàn)嗜睡及吸吮無力、精神蔞靡、嘔吐、肌張力減低等非特異性癥狀，持續(xù)12～24小時。

（2）第2期（痙攣期）：痙攣、角弓反張和發(fā)熱是臨床主要表現(xiàn)痙攣為診斷膽紅素腦病的重要依據(jù)�；純簝墒治杖�，雙臂伸直、外展強直、頭后仰、角弓反張，痙攣時可有體溫升高。本期持續(xù)時間12～24小時，最長48小時。

（3）第3期（恢復(fù)期）：吸吮力及對外界反應(yīng)逐漸恢復(fù)，呼吸好轉(zhuǎn)，痙攣減輕或消失。持續(xù)時間約2周。

（4）第4期（后遺癥期）：常在生后2個月或更晚出現(xiàn)，表現(xiàn)為永久性錐體外系神經(jīng)異常，稱為“核黃疸四聯(lián)癥”，即手足徐動、眼球運動障礙、聽覺障礙、牙釉質(zhì)發(fā)育不全。

并發(fā)癥

實驗室檢查

血清膽紅素濃度的測定：血清膽紅素超過256.5μmol/L（15mg/dl）時，應(yīng)密切監(jiān)測膽紅素濃度，同時注意神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征的出現(xiàn)。

診斷要點

1、核黃疸多發(fā)于酸中毒，缺氧、窒息、低血糖、低蛋白血癥、感染、饑餓、藥物等均能促進核黃疸的發(fā)生。

2、大多在出生1～10天內(nèi)發(fā)病，很少在12天以后，未成熟兒、低體重兒易患病，病死率很高，幸免生存者，常留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

3、根據(jù)核黃疸的不同階段臨床表現(xiàn)判斷。

4、實驗室檢查血清膽紅素在308～342umoL以上。

鑒別診斷

1、新生兒溶血癥

生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸者，或黃疸程度超過生理性黃疸者，有明顯貧血、黃疸、肝脾大、水腫、心力衰竭等表現(xiàn)，重者可出現(xiàn)核黃疸癥狀。實驗室檢查可有未結(jié)合膽紅素升高�？辜t細胞抗體及母嬰血型的檢査有助診斷。

2、新生兒敗血癥

常伴有感染中毒癥狀，并可能找到感染病灶。血培養(yǎng)有助于病原菌的確定。

3、新生兒肝炎

有食欲減退、惡心、嘔吐等消化道癥狀，病前大便正常，經(jīng)綜合治療后多能痊愈。實驗室檢查結(jié)合膽紅素及未結(jié)合膽紅素均升高。

4、先天性膽道畸形

生后不久即排白色大便，肝大明顯，常超過肋下4cm，且質(zhì)地較硬，經(jīng)綜合治療后繼續(xù)加重，若黃疸有輕重變異應(yīng)考慮膽汁淤積綜合征。先天性膽道閉鎖時結(jié)合膽紅素升高，131碘玫瑰紅排泄試驗可鑒別新生兒肝炎及膽道畸形。

5、其他原因所致的皮膚黏膜黃染

長期服用某些黃色藥物可使皮膚黃染，嚴重者鞏膜黃染，但以角膜緣周圍最明顯，離角膜愈遠，黃染愈輕。過多食用胡蘿卜、南瓜、桔子汁等可使胡蘿卜素含量增高，可使皮膚黃染，但新生兒期罕見，發(fā)黃部位多在手掌及足底皮膚，黏膜黃染不明顯。血清膽紅素?zé)o升高。

6、膽紅素腦病的鑒別診斷

（1）新生兒缺氧缺血性腦病。有窒息史，生后即出現(xiàn)明顯神經(jīng)精神癥狀，癥狀輕重不等，嚴重者驚厥、昏迷，病情于生后3d左右達高峰，頭顱CT或B超可見腦水腫及/或腦出血。

（2）新生兒顱內(nèi)出血。有圍生期腦損傷史，多發(fā)生于生后3d以內(nèi)，多伴有驚厥，頭顱B超或CT可以確診。

（3）新生兒感染（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、敗血癥）。如發(fā)生在宮內(nèi)或產(chǎn)時，新生兒生后1周內(nèi)可表現(xiàn)為反應(yīng)低下、拒乳、肌張力增高、驚厥等，并常伴有黃疸。鑒別要點為感染患兒可有發(fā)熱或體溫降低，末梢循環(huán)欠佳，血白細胞增多或減少，桿狀核增高，C反應(yīng)蛋白明顯增高，血培養(yǎng)陽性及腦脊液檢查為感染性表現(xiàn)。

治療

（一）治療

1、不管病因如何，治療的目標(biāo)是防止血中間接膽紅素升高達到神經(jīng)毒性水平。推薦使用光療和交換輸血，治療標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)患兒是早產(chǎn)兒還是足月兒、年齡、體重、間接膽紅素濃度等而具體限定。在膽紅素引起中樞神經(jīng)損害的危險度和治療本身所有的危險度兩者之間作一個權(quán)衡。何時可施行光療沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于光療需12～24小時才可見效，因此光療的實施應(yīng)在換血指征值以下。如能識別黃疸的潛在原因，在退黃的同時應(yīng)作病因治療，如抗生素治療敗血癥。一些生理因素會增加神經(jīng)損害。也應(yīng)給予治療（如糾正酸中毒）。

（1）光療

可見光譜的高強度光可以降低臨床黃疸和間接高膽紅素血癥。膽紅素吸收光最大在藍色范圍（420～720mm）。但廣譜的藍光、白光、特殊的狹窄光譜（超）藍光和綠光也可有效降低膽紅素水平。皮膚內(nèi)的膽紅素吸收光能后通過光的同分異構(gòu)化作用將有毒的非結(jié)合4Z，15Z-膽紅素轉(zhuǎn)化為非結(jié)合的異構(gòu)體4Z，15E-膽紅素。后者是可逆反應(yīng)的產(chǎn)物，無須結(jié)合反應(yīng)就分泌至膽汁。光療也能通過不可逆反應(yīng)將內(nèi)膽紅素轉(zhuǎn)化為其同分異構(gòu)體光紅素，它以非結(jié)合形式從腎排出。

光療的應(yīng)用降低了溶血和非溶血性黃疸嬰兒換血的需要。如已有換血指征就不應(yīng)再把光療作為替代治療，但光療可以減少溶血病患兒重復(fù)換血的需要。

光療的指征為：出現(xiàn)病理性高膽紅素血癥，同時黃疸的原發(fā)病因也應(yīng)一并治療。當(dāng)膽紅素值超過限定值時就應(yīng)開始光療。對VLBW嬰兒行預(yù)防性光療可以預(yù)防高膽紅素血癥和減少換血。接受光療1～3天的VLBW兒其血清膽紅素峰值約為未經(jīng)治療兒的一半。沒有明顯溶血的早產(chǎn)兒經(jīng)12～24小時傳統(tǒng)光療后血清膽紅素一般下降1～3mg/dl，峰值下降了3～6mg/dl。治療效果取決于有效波長范圍內(nèi)發(fā)射的光能、嬰兒與光之間的距離、皮膚暴露范圍以及溶血的速度和膽紅素代謝、排泄的速度。市場上銷售的光療儀在光譜輸出和發(fā)射強度上有很大差別，因此只能測定皮膚表面精確的光療劑量。深色皮膚并不會削弱光療效果。

未結(jié)合膽紅素值達到限定值時應(yīng)給予最大強度光療。這包括特定的藍熒光燈管置于距嬰兒15～20cm處；用纖維光療毯置于嬰兒背部以增加光療面積。

常規(guī)光療在持續(xù)應(yīng)用中應(yīng)定期翻動患兒身體以達到最大程度的皮膚暴露。一旦間接膽紅素濃度下降到與嬰兒年齡和狀況相應(yīng)的安全水平，就應(yīng)停止光療。對溶血性疾病的嬰兒或個別膽紅素被認為接近中毒范圍的嬰兒應(yīng)每4～8小時檢測一次血清膽紅素值和紅細胞壓積。其他患兒，特別是年長兒可每12～24小時檢測一次。對有溶血的患兒在光療停止后的至少24小時內(nèi)仍應(yīng)繼續(xù)檢測，因為有時血清膽紅素仍會再次升高而需要進一步治療。不能僅通過皮膚顏色來評估光療的效果，因為有些嬰兒雖有明顯的高膽紅素血癥，但其暴露于光照下的皮膚可能幾乎不出現(xiàn)黃染。

光療時患兒應(yīng)該閉眼并適當(dāng)遮蓋。遮眼繃帶過緊會損傷閉著的雙眼，過松的話繃帶下眼睛睜開后可擦傷眼角膜。監(jiān)測體溫，同時設(shè)置防止燈泡破碎的防護罩。如果方便應(yīng)直接測量輻照度，詳細記錄（燈泡類型和壽命、光療時間、光源與嬰兒之間的距離等）有溶血病的要兒應(yīng)注意貧血的觀察，必要時需輸血。

光療的并發(fā)癥包括腹瀉、紅斑、與暫時性啉血癥有關(guān)的紫癜、發(fā)熱、脫水（由于腹瀉和不顯性丟失的增加）、寒冷和青銅征。如有卟啉癥應(yīng)禁止光療。由繃帶引起的眼和鼻的損傷不多見。青銅征是指光療嬰兒皮膚呈灰棕色改變。幾乎所有青銅征嬰兒都存在混合性的高膽紅素血癥，直接膽紅素明顯升高，且常有其他阻塞性肝病的表現(xiàn)。這種皮膚顏色的變化可持續(xù)數(shù)月，可能是由于光照引起卟啉改變，通常表現(xiàn)為膽汁阻塞性黃疸。

大量臨床經(jīng)驗表明光療長期的副作用沒有或很小，幾乎不被注意。然而，對使用光療的病人仍應(yīng)警惕副作用的發(fā)生，避免不必要的使用，因為已證實光療對DNA有非直接的影響。

（2）換血

換血的指征是積極光療后膽紅素值未能降至安全范圍；發(fā)生核黃疸的危險度超過換血本身的危險性；嬰兒已有核黃疸的體征。換血潛在的并發(fā)癥很小，包括酸中毒、電解質(zhì)紊亂、低血糖、血小板減少、容量過多、心律失常、NEC、感染、經(jīng)輸血傳播疾病和死亡。這一方法已被廣泛接受，如有需要可重復(fù)換血以保持未結(jié)合膽紅素水平在安全范圍內(nèi)。

對于單個病來說，決定是否換血的因素很多。不管膽紅素水平如何，只要有核黃疸的體征就應(yīng)換血。健康足月兒生理性或母乳性黃疸可耐受膽紅素略高于25mg/dl而沒有任何疾病影響；反之患病的未成熟兒即使膽紅素水平很低也可發(fā)生核黃疸。個別嬰兒在生后1～2天膽紅素值已接近換血標(biāo)準(zhǔn)，如估計膽紅素值會進一步上升的話也可換血，但不要選擇在足月兒生后的第4天和早產(chǎn)兒的第7天進行，因為往往在這個時候隨著肝臟結(jié)合膽紅素能力的增強黃疸會明顯下降。

（3）其他治療

錫-原卟啉或錫-中卟啉也被提出用于降低膽紅素水平。它可抑制血紅素氧化酶將膽綠素轉(zhuǎn)化成膽紅素。生后第1天一次肌注可減少光療的使用。如預(yù)見到黃疸（G6PD缺乏）或血液代謝受阻時，這一方法可能有效。它雖可降低高膽紅素血癥病人的膽紅素水平，但其效果并不優(yōu)于光療。并發(fā)癥包括如同時接受光療后可出現(xiàn)暫時性紅斑。在采用這些治療方法之前應(yīng)更多地了解其效果和毒性。

給Coombs陽性的溶血性貧血患兒靜脈輸注丙種球蛋白（每次500mg/kg，每次＞4小時，q12h×3次），通過減少溶血可有效地降低膽紅素水平。

2、治療注意事項如下：

（1）通常在達到早產(chǎn)兒光療指征的間接膽紅素最大濃度值的50％～70％時開始光療。如數(shù)值超過上述最大范圍或光療治療無效以及出現(xiàn)核黃疸癥狀時應(yīng)予換血。

（2）早產(chǎn)兒光療所限定的合并癥包括產(chǎn)時窒息，酸中毒、缺氧、低體溫、低白蛋白血癥、腦膜炎、腦室內(nèi)出血、溶血、低血糖或核黃疸癥狀。

（3）無論日齡多大，一日出現(xiàn)溶血，只要間接膽紅素水平≥20即應(yīng)予換血治療。

（4）健康母乳喂養(yǎng)兒需接受治療的未結(jié)合膽紅素值目前仍不明確。治療可選擇：繼續(xù)母乳喂養(yǎng)但予光療；暫停母乳喂養(yǎng)（用配方乳替代），用或不用光療。

（5）在評估或治療過程中一旦出現(xiàn)核黃疸的體征，無論膽紅素值是多少，即應(yīng)緊急于以換血治療。

（6）如果初始膽紅素值很高，應(yīng)立即給予光療并為換血做準(zhǔn)備。如光療不能降低血清膽紅素值至限定值則予換血治療。

（7）膽紅素水平達到限定數(shù)值時立即予以光療，通常4～6小時內(nèi)降低血清膽紅素水平1～2mg/dl。光療時通常給予持續(xù)靜脈補液，速度為平時維持量的1～1.5倍；同時也應(yīng)給予口服營養(yǎng)攝入。

（8）健康新生兒不會在出生后24小時內(nèi)就出現(xiàn)黃疸。

（9）出生后48小時內(nèi)高膽紅素血癥達到這一范圍常提示溶血、隱匿的出血或存在造成結(jié)合（直接）高膽紅素血癥的病因。

（10）生后第2周突然出現(xiàn)黃疸或黃疸持續(xù)超過兩周并已達到需治療的高膽紅素水平，則應(yīng)仔細探查黃疸發(fā)生的原因，因為這種黃疸極有可能是由潛在的嚴重疾病造成的，如膽道閉鎖、半乳糖血癥、甲狀腺功能減退或新生兒肝炎。

（二）預(yù)后

由于臨床表現(xiàn)多種多樣，因此尚未能得到其發(fā)病率的可靠值。神經(jīng)體征明顯者預(yù)后差；這些嬰兒中死亡率超過75％；存活者中80％表現(xiàn)為雙側(cè)舞蹈癥樣手足徐動與不自主的肌痙攣。智能發(fā)育遲緩、耳聾、強直性四頭肌癱瘓也很常見。所有高危嬰兒應(yīng)予聽力篩查。

核黃疸在過去并非是種疾病，有病例報告膽紅素值很高但沒有明顯的誘發(fā)因素。一些專家建議對所有生后24～48小時內(nèi)出現(xiàn)高膽紅素血癥的嬰兒進行統(tǒng)一篩查，以篩選出那些有發(fā)生嚴重黃疸和神經(jīng)損害可能的嬰兒。美國兒科協(xié)會（AAP）列出核黃疸的可預(yù)防的病因：

1、早期出院（＜48小時）而沒有早期隨訪（出院后48小時內(nèi)），在晚期早產(chǎn)兒中較突出（胎齡35～37周）。

2、在生后24小時內(nèi)已出現(xiàn)黃疸，但沒有確認膽紅素水平。

3、沒有認識到已表現(xiàn)出的引起高膽紅素血癥的危險因素。

4、僅靠臨床經(jīng)驗而低估了黃疸的嚴重性。

5、缺乏對黃疸演變的充分關(guān)注。

6、黃疸明顯但沒有及時測定血清膽紅素水平、黃疸進行性加重但沒有及時給予光療。

7、漠視家長關(guān)于孩子黃疸、納差、疲倦的主訴。

AAP建議以下措施：任何黃疸在生后24小時內(nèi)出現(xiàn)的嬰兒應(yīng)測定血清膽紅素值，如上升則應(yīng)明確有無溶血性疾病的存在；所有在生后48小時內(nèi)出院的新生兒都予隨訪2～3天。早期的隨訪對胎齡＜38周的嬰兒尤為重要。隨訪時間取決于出院時的日齡和有無高危因素的存在。對于有些病例出院后24小時內(nèi)就隨訪也是必要的。每小時監(jiān)測膽紅素值對預(yù)見核黃疸的危險度也有所幫助。

日常護理

護理時應(yīng)注意觀察皮膚黏膜、鞏膜的色澤，根據(jù)患兒皮膚黃染的部位和范圍，估計血清膽紅素的近似值，評價進展情況。注意神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，如患兒出現(xiàn)拒食嗜睡、肌張力減退等膽紅素腦病的早期表現(xiàn)，立即通知醫(yī)生，做好搶救準(zhǔn)備。觀察大小便次數(shù)、量及性質(zhì)，如存在胎糞延遲排出，應(yīng)予灌腸處理，促進糞便及膽紅素排出。

防治措施

1、實施光照療法和換血療法，并做好相應(yīng)護理。

2、遵醫(yī)囑給予白蛋白和酶誘導(dǎo)劑。糾正酸中毒，以利于膽紅素和白蛋白的結(jié)合，減少膽紅素腦病的發(fā)生。

3、合理安排補液計劃，根據(jù)不同補液內(nèi)容調(diào)節(jié)相應(yīng)的速度，切忌快速輸入高滲性藥物，以免血腦屏障暫時開放，使已與白蛋白聯(lián)結(jié)的膽紅素也進入腦組織。