兒童染單純皰疹病毒（herpesvirus，HSV）感染是兒童常見的病毒性感染疾病，常累及全身多數(shù)器官，預(yù)后嚴(yán)重。新生兒宮內(nèi)感染HSV，病毒可經(jīng)血液循環(huán)經(jīng)胎盤感染胎兒，引起胎兒發(fā)育障礙而致流產(chǎn)，感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)致小頭畸形、腦鈣化。出生時(shí)或出生后獲得性單純皰疹病毒感染可引起播散性單純皰疹病毒病或單純皰疹病毒性腦炎又或者是僅累及皮膚、眼睛和口腔的嬰兒皮膚念珠菌病。

流行病學(xué)

HSV（單純皰疹病毒）在體內(nèi)的進(jìn)展是與宿主狀態(tài)有極其密切的關(guān)系。約85%的病例為亞臨床感染，即使在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的病人中，也只有極少數(shù)患者訴有不適。原發(fā)或復(fù)發(fā)感染者偶可引起家庭或社區(qū)內(nèi)小規(guī)�？谇谎琢餍�，有文獻(xiàn)報(bào)道在孤兒院、日托所有類似病例。HSV也可通過(guò)手指直接接觸引起皰疹性甲溝炎；接觸性體育運(yùn)動(dòng)（如橄欖球、摔跤）可引起運(yùn)動(dòng)員劍突部皰疹。醫(yī)院內(nèi)傳染少見。潛伏期2～12天（平均6天）。傳播似乎由兩種因素決定：機(jī)體的緊密接觸和體表創(chuàng)傷如出牙和皮膚損傷。

中下階層人口人群HSV抗體檢出率較高，與居住條件密集有關(guān)。兩型HSV的流行病學(xué)也不同。在低收入人群中，多數(shù)嬰兒在生后頭6個(gè)月內(nèi)有通過(guò)胎盤的母體抗體存在，1～4歲后抗體再度迅速增高，而此時(shí)以HSV-Ⅱ抗體為主。30%的在讀大學(xué)生HSV-Ⅰ抗體陽(yáng)性。最近一次血清學(xué)研究指出美國(guó)HSV-Ⅱ抗體陽(yáng)性率已上升至21.7%。在成人中，HSV-Ⅱ抗體陽(yáng)性者60%為中下階層人群，高階層占10%～30%，尼姑僅占3%。每年有近1%的HSV-Ⅱ陰性人群因其性伴侶HSV-Ⅱ陽(yáng)性而被傳染。全美近2%的孕婦在其懷孕的9個(gè)月中受到一次HSV新感染。

大多數(shù)人一旦感染后在神經(jīng)元神經(jīng)中樞呈潛伏狀態(tài)，持續(xù)帶病毒且血液中的抗體維持于一個(gè)恒定水平。在原發(fā)感染后，最初的抗體水平會(huì)下降，在抗體水平達(dá)到穩(wěn)定之前，有些病人會(huì)有多次亞臨床復(fù)發(fā)感染的情況。病毒攜帶者可在無(wú)任何臨床癥狀情況下播散病毒。無(wú)癥狀成人中有1%～2%咽喉部可分離到HSV。

臨床類型和分類

1、根據(jù)感染方式可分為：

（1）先天性HSV感染：出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)全身分布的水皰樣皮疹，可表現(xiàn)為大皰和皮膚瘢痕。

（2）獲得性HSV感染

①播散性HSV病：累及多器官的全身播散性疾病，包括肺、肝、腎上腺、皮膚、眼和（或）腦。約有20%的播散性HSV病新生兒在整個(gè)病程中不發(fā)生皮膚皰疹。出生后10～12天出現(xiàn)癥狀。

②CNSHSV病：累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，伴或不伴皮膚損害，常發(fā)生于出生3～30天內(nèi)的新生兒，平均生后1619天出現(xiàn)癥狀。

③嬰兒皮膚念珠菌�。簝H累及皮膚、眼睛和口腔。

2、根據(jù)感染的類型可分為：

（1）原發(fā)感染：原發(fā)感染指血清內(nèi)HSV陰性的易感者，初次接觸病毒所引起的感染，大多為亞臨床感染，也�？捎袦\表部位局灶性病變并伴程度輕重不一的全身反應(yīng)。在新生兒、免疫功能抑制者、極度營(yíng)養(yǎng)不良要兒，常無(wú)淺表感染癥狀而可發(fā)生嚴(yán)重的全身感染。HSV感染后機(jī)體可產(chǎn)生循環(huán)抗體及細(xì)胞免疫應(yīng)答。

（2）非原發(fā)性首次感染：是人體對(duì)一種類型HSV（如HSV-Ⅰ）產(chǎn)生特異性免疫后繼而為另一類型HSV（如HSV-Ⅱ）感染，這類感染通常比原發(fā)感染要輕。若非原發(fā)性首次感染發(fā)生在臨近分娩的婦女，所產(chǎn)生的新生兒因缺乏特異性抗體而導(dǎo)致嚴(yán)重感染。

（3）復(fù)發(fā)感染：指機(jī)體產(chǎn)生循環(huán)抗體后，病毒以潛伏狀態(tài)存在宿主體內(nèi)而形成潛伏感染，當(dāng)人體受到各種非特異性刺激如外環(huán)境改變（如寒冷、紫外線）或內(nèi)環(huán)境改變（如月經(jīng)、發(fā)熱、情緒緊張）時(shí)，潛伏的病毒被激活，轉(zhuǎn)為急性發(fā)作�？傮w而言，這類病變多局限于某部位，不伴全身反應(yīng)。但對(duì)于免疫功能低下，尤其是T或NK淋巴細(xì)胞缺乏者，若不予治療，感染可擴(kuò)散。病毒反應(yīng)也可不表現(xiàn)任何臨床癥狀，而只是無(wú)癥狀的排放病毒。

病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

HSV是含雙鏈DNA的包膜病毒。病毒核衣殼為立體對(duì)稱20面體，核衣殼周圍有一層脂蛋白包膜，包膜上含有多種病毒糖蛋白（如糖蛋白B、C、D、E、G、I、J、K、Ⅰ），這些糖蛋白參與病毒體和靶細(xì)胞之間的聯(lián)系，同時(shí)又誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生體液免疫及細(xì)胞免疫反應(yīng)。HSV在人和非人的細(xì)胞系列中快速生長(zhǎng)，并引起具特征性的細(xì)胞病理。因HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ的DNA有同源性，故存在交叉免疫反應(yīng)。而通過(guò)DNA分析法（限制內(nèi)切酶分析）、市售的標(biāo)記各種熒光素的特異性單克隆抗體以及酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）可將兩型病毒加以區(qū)分。一些與病毒DNA合成密切相關(guān)的酶，如胸苷激酶、DNA聚合酶，已被視為抗病毒制劑的靶子。

（二）發(fā)病機(jī)制

HSV是一種脫氧核糖核酸病毒，完整的HSV病毒顆粒呈球形，直徑為120～150nm，病毒核心部分由雙股DNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成，外有蛋白質(zhì)外殼，由162個(gè)殼微粒組成六角形立體對(duì)稱的20面體，最外一層為包膜，由糖蛋白和脂肪組成。HSV分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型主要由呼吸道傳播，引起宮內(nèi)感染，Ⅱ型主要由性傳播，可引起母體生殖器官皰疹。

發(fā)育期腦組織中神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞對(duì)部分病毒感染存在易感性，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞丟失。近年研究表明，除HSV直接損傷神經(jīng)細(xì)胞外，腦組織的免疫反應(yīng)中細(xì)胞因子也參與了腦細(xì)胞損傷的過(guò)程，引起胎兒的全身炎癥反應(yīng)綜合征，炎癥反應(yīng)可能直接影響未成熟的大腦，導(dǎo)致胎兒腦灌注不足，造成缺氧缺血性腦損傷，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。小劑量致炎物質(zhì)即可引起胎兒腦組織中表達(dá)IL-1β、TNF-α、COX-2的microRNA增加及Toll樣受體（TLRs）的激活，從而轉(zhuǎn)錄激活一系列細(xì)胞因子、趨化因子，如IL-6，TNF-α等，導(dǎo)致由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等所組成的先天固有免疫應(yīng)答激活，增加血腦屏障對(duì)T細(xì)胞的通透性，增強(qiáng)腦組織的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生更多促炎、抗炎因子；小膠質(zhì)細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)存在天然的模式識(shí)別受體，能識(shí)別病毒基因序列，識(shí)別病毒信號(hào)，產(chǎn)生炎癥因子和抗炎因子。腦組織缺氧激活白細(xì)胞，可誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基、炎癥因子等，從而致神經(jīng)細(xì)胞二次損傷，影響神經(jīng)再生和分化。神經(jīng)細(xì)胞損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞可迅速增殖變化成吞噬細(xì)胞樣形態(tài)，同時(shí)增強(qiáng)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，且可迅速產(chǎn)生IL-1～I(xiàn)L-15、TNF-α、INF-γ等大量炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)還激活其他免疫細(xì)胞，引起腦細(xì)胞損傷。此外，凋亡與抗凋亡機(jī)制及其介導(dǎo)的氧化損傷均在HSE的發(fā)病中起重要作用。

癥狀

1、先天性HSV感染：表現(xiàn)為全身分布的水皰樣皮疹，可表現(xiàn)為大皰和皮膚瘢痕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形如小頭、腦積水、無(wú)腦兒等，約15%的患兒出生時(shí)存在顱內(nèi)鈣化灶�？砂槊}絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和小眼畸形。其他表現(xiàn)如宮內(nèi)發(fā)育遲緩、肢體發(fā)育不全、皮膚發(fā)育不全、皮膚色素異常、皮膚潰瘍、肝脾腫大、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜發(fā)育不全、持續(xù)性眼內(nèi)胎兒血管、角膜混濁和白內(nèi)障等。約30%在新生兒期有驚厥，死亡率40%，存活者1/2有遺留遠(yuǎn)期殘疾，如精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、痙攣狀態(tài)、眼盲或耳聾。

2、獲得性HSV感染

①播散性HSV感染：表現(xiàn)為病毒性膿毒癥，肺、腎上腺、胃腸道、肝臟、胰腺和腎臟都可受累，呼吸衰竭、肝功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）為常見死亡原因。用阿昔洛韋治療后死亡率下降至55%，存活者25%有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

②CNSHSV�。后w溫不穩(wěn)定、拒食、呼吸暫停、昏睡、激惹、震顫、驚厥（局灶性或全身性）、前自飽滿緊張。其他感染表現(xiàn)為皰疹性結(jié)膜炎、角膜炎、黃疸、發(fā)紺、呼吸窘迫及循環(huán)衰竭。60%～70%的患兒在病程中出現(xiàn)皮膚皰疹。沒(méi)有皮膚損害而有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者需與新生兒敗血癥、其他病毒及細(xì)菌感染鑒別。新生兒HSV病可累及腦的任何部位，且常常是多部位的，與新生兒期以后起病的單純皰疹腦炎所見的以顳葉為主的損害不同。

③嬰兒皮膚念珠菌病的臨床表現(xiàn)：

A、皮膚黏膜：80%～85%有皰疹，成串或分散出現(xiàn)，常見于頭部及面部，全身皮膚可有，偶見出血及紫癜而無(wú)皰疹，皰疹直徑可＞1mm，基底為1～2mm紅斑樣皮疹，皮疹多數(shù)日內(nèi)消失，少數(shù)反復(fù)發(fā)作數(shù)周甚至數(shù)年。

B、眼：常表現(xiàn)為角膜炎、結(jié)膜炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等，重者可因角膜受損形成瘢痕脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜瘢痕、白內(nèi)障或視神經(jīng)萎縮而導(dǎo)致失明。

C、口腔黏膜：可單獨(dú)出現(xiàn)或伴隨其他損害出現(xiàn)，表現(xiàn)為口腔黏膜、舌咽部黏膜反復(fù)出現(xiàn)皰疹潰瘍。

并發(fā)癥

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、血清中抗體檢測(cè)

可用多種免疫學(xué)方法檢測(cè)患兒血清中HSV抗體，IgG抗體可通過(guò)胎盤由母親血中獲得，當(dāng)恢復(fù)期血清中IgG抗體效價(jià)高于急性期4倍以上時(shí)有診斷價(jià)值。IgM可以反映新生兒的感染情況，但因絕大多數(shù)新生兒HSV感染都是在出生時(shí)獲得，IgM陰性不能排除新生兒HSV感染。

2、鏡檢及其他試驗(yàn)

刮取水皰或潰瘍邊緣的細(xì)胞涂片、染色作鏡檢，可見核內(nèi)包涵體及多核巨細(xì)胞；雙份血清抗體檢查可見痊愈期抗體滴度超過(guò)急性期4倍以上；

用抗膜抗原熒光抗體試驗(yàn)（FAMA）、免疫黏附血凝試驗(yàn)（IAHA）及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)HIV-IgM抗體。也可利用免疫技術(shù)或電鏡證實(shí)病原體。有條件的可作病毒分離。

診斷要點(diǎn)

新生兒期出現(xiàn)HSV感染的全身癥狀，如發(fā)熱、黃疸、皰疹性皮疹，伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如雙親有生殖器皰疹病史，則診斷并不困難。臨床有少數(shù)不具典型皮膚損害的，為明確診斷應(yīng)做相應(yīng)的HSV感染的實(shí)驗(yàn)室檢查。

診斷具備以下幾點(diǎn)中的任何兩點(diǎn)，診斷即可成立：

1、臨床表現(xiàn)符合。

2、分離到病毒。

3、有特異性抗體出現(xiàn)。

4、刮下物、腦脊液或活檢組織中有特征性細(xì)胞、組織學(xué)變化、病毒抗原或HSV的DNA。HSV腦炎的腦脊液可有HS抗體增高，但這只發(fā)生在疾病晚期，僅對(duì)回顧性診斷有幫助。血清學(xué)的變化（4倍增高或血清由陰性轉(zhuǎn)成陽(yáng)性）常在診斷和治療關(guān)鍵時(shí)期之后才發(fā)生。HSV復(fù)發(fā)感染者血清抗體往往不會(huì)有對(duì)診斷有幫助的增高，新生兒或嚴(yán)重免疫功能抑制的患兒原發(fā)感染時(shí)不能產(chǎn)生相應(yīng)抗體。

鑒別診斷

1、皰疹性咽峽炎

由腸道病毒感染所致，流行于夏秋季，臨床表現(xiàn)以驟起高熱、拒食、流涎與吞咽時(shí)疼痛為主，偶見嘔吐與腹瀉，其口腔病變主要出現(xiàn)在咽頰及軟腭，可與單純皰疹鑒別。

2、傳染性膿皰病

屬細(xì)菌性皮膚病，由金黃色葡萄球菌所致者較多。接觸傳染力極強(qiáng)，易自身接種及互相傳染。好發(fā)于面、頸、四肢等暴露部位，初起紅斑，很快成為皰疹，皰壁極薄，皰液透明很快轉(zhuǎn)為混濁成為膿皰，膿皰破裂滲出膿液，皰底露出糜爛面，膿干結(jié)黃痂，層層堆積。痂落后留淡色素沉著，不久退去，無(wú)疤。

治療

（一）治療

1、抗病毒治療：目前推薦治療新生兒HSV中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的首選藥物為阿昔洛韋，其治療作用與其特異性抑制HSV的復(fù)制和中斷病毒DNA鏈的延伸作用、降低病毒負(fù)荷量有關(guān)。靜脈滴注阿昔洛韋20mg/kg，q8h，每次滴注時(shí)間在1小時(shí)以上，連用21天。在療程結(jié)束時(shí)復(fù)查腰穿，必要時(shí)治療至腦脊液中HSV-DNA轉(zhuǎn)陰性。治療期間，需一周兩次監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。暫不推薦在新生兒HSV病的急性期靜脈用藥之后常規(guī)口服阿昔洛韋。

2、免疫治療：干擾素與細(xì)胞受體結(jié)合后，可誘生出抗病毒蛋白、蛋白激酶等，抗病毒活性廣而對(duì)宿主細(xì)胞的損害極小，此外還具有免疫調(diào)節(jié)功能。靜脈用大劑量免疫球蛋白，與免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)雙重作用有關(guān)。

3、糖皮質(zhì)激素：由于皮質(zhì)類固醇激素具有一定的免疫抑制作用，可能會(huì)導(dǎo)致病毒的復(fù)制和擴(kuò)散，因此臨床治療上仍有爭(zhēng)議。

4、對(duì)癥支持治療：主要包括維持營(yíng)養(yǎng)、保持水電解質(zhì)平衡、保持呼吸道通暢、預(yù)防和控制繼發(fā)感染；對(duì)于高熱、抽搐、精神癥狀和顱內(nèi)壓增高的患兒，可分別予降溫、抗癲癇、鎮(zhèn)靜和脫水降顱壓等治療。

（二）預(yù)后

抗病毒藥物的出現(xiàn)，對(duì)累及CNS的患兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的改善不明顯。CNSHSV病存活者神經(jīng)發(fā)育正常的比例在抗病毒藥物治療前后幾乎沒(méi)有改變。治療開始時(shí)或前存在驚厥的預(yù)后不良。而播散性新生兒HSV病存活者神經(jīng)發(fā)育正常的比例已從抗病毒藥物應(yīng)用前的50%增加至現(xiàn)在的83%。

日常護(hù)理

單純皰疹病毒感染患兒皮膚黏膜出現(xiàn)紅斑、簇集性水皰，同時(shí)伴有灼痛感。在日常生活中應(yīng)對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)及潛在健康問(wèn)題及時(shí)發(fā)現(xiàn)及處理，為其提供相應(yīng)的生理、心理、社會(huì)家庭的照顧。

1、心理護(hù)理

由于疾病的困擾，使家長(zhǎng)產(chǎn)生焦慮煩躁的情緒，患兒產(chǎn)生恐懼心理。家長(zhǎng)應(yīng)注意調(diào)整好自己的心態(tài)，日常生活中與患兒溝通時(shí)要有耐心，和藹可親。家屬在醫(yī)生的幫助下了解疾病的相關(guān)成功案例，樹立信心，消除焦慮情緒。日常生活中，多給予患兒關(guān)心愛護(hù)，幫助他們消除恐懼，積極配合治療。

2、用藥護(hù)理

患者家屬應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑給患兒使用抗病毒藥物，不可自行增減藥量或?yàn)E用其他藥物。局部皮損可遵醫(yī)囑使用抗病毒藥膏外涂。

3、飲食護(hù)理

單純皰疹患兒飲食宜清淡，忌辛辣等刺激性食物，多飲水。

4、生活管理

養(yǎng)病期間注意選擇安靜的生活環(huán)境，保持適宜的室內(nèi)溫度和濕度，避免光線過(guò)強(qiáng)。注意患兒口腔、眼周及皮膚清潔。

5、病情監(jiān)測(cè)

患兒家屬應(yīng)密切注意小兒皮膚紅斑、水皰分布的部位、面積大小，觀察有無(wú)破潰、糜爛，破潰處有無(wú)感染，詢問(wèn)患兒皮損有無(wú)瘙癢、灼痛等及其嚴(yán)重程度。若經(jīng)治療以上癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，應(yīng)及早入院治療。

6、復(fù)診須知

本病有一定的自愈性，當(dāng)水皰破潰后可結(jié)成干痂，痂皮最后都能自然脫落，一般不會(huì)留下瘢痕。但是患者家屬不能因此掉以輕心，患兒家屬應(yīng)密切關(guān)注患兒的病情，若癥狀、皮損加重，應(yīng)及時(shí)復(fù)診和入院治療。

7、注意事項(xiàng)

注意個(gè)人衛(wèi)生，不要公用餐具、牙刷、唇膏等生活用品，接觸皮損前后要洗手，避免病毒擴(kuò)散�；純喊l(fā)病時(shí)，避免親吻等行為。

防治措施

1、鑒于新生兒HSV感染的高死亡率和嚴(yán)重后遺癥，對(duì)于母親為HSV感染或母親生殖道有皰疹樣損害的新生兒，某些臨床情況需要在HSV感染確診之前就開始靜脈阿昔洛韋治療，以抑制病毒的急性復(fù)制和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

2、出生時(shí)有癥狀，但又無(wú)法及時(shí)確診的新生兒，予預(yù)防性抗病毒治療，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查決定阿昔洛韋應(yīng)繼續(xù)治療或是停藥。早期HSV培養(yǎng)陽(yáng)性的無(wú)癥狀新生兒，較早的陽(yáng)性結(jié)果也可能是污染，而非真正的感染。

3、新生兒出生后應(yīng)避免和有活動(dòng)性HSV感染的醫(yī)護(hù)人員、親屬及新生兒接觸，有HSV感染的新生兒應(yīng)與其他新生兒隔離。

4、應(yīng)用IVIG被動(dòng)預(yù)防新生兒感染HPV效果尚不肯定。許多類型的HPV疫苗尚在研究之中，尚未用于臨床，包括亞單位疫苗、DNA疫苗。