流行病學(xué)

真菌性角膜炎在我國(guó)的發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，這在以農(nóng)業(yè)人口占主要成分的省份更顯得突出�；颊咧幸郧鄩涯昴行跃佣�，達(dá)75%以上。農(nóng)民患者所占比例多，達(dá)70%以上。統(tǒng)計(jì)資料表明，真菌性角膜炎行穿透性角膜移植治療者中，農(nóng)民占85.2%。發(fā)病為全年散發(fā)，高發(fā)季節(jié)位于8～12月份。發(fā)病誘因以外傷為多，尤其是農(nóng)作物所引起的植物性外傷。近年來(lái)，角膜真菌感染有增加趨勢(shì)，1997年前在北方進(jìn)行的穿透性角膜移植術(shù)中，HSK占首位，為40.5%，真菌性角膜炎占33.2%；而1999年，真菌性角膜炎行穿透性角膜移植術(shù)占45%，而HSK占15%。我國(guó)真菌性角膜炎的發(fā)病情況類(lèi)似于亞熱帶、熱帶的農(nóng)業(yè)人口占較高比例的第三世界國(guó)家，生產(chǎn)力水平及生活水平的相似是該病流行病學(xué)情況相近的基礎(chǔ)。

臨床類(lèi)型和分類(lèi)

病因與發(fā)病機(jī)制

真菌性角膜炎在熱帶、亞熱帶地區(qū)發(fā)病率高，有超過(guò)105種真菌可引起眼部感染，但主要是鐮孢屬、彎孢屬、曲霉屬和念珠菌屬四大類(lèi)，前三種為絲狀真菌，其引起的角膜感染多見(jiàn)于農(nóng)民或戶(hù)外工作人群，其工作生活環(huán)境多潮濕，外傷是最主要的誘因，其他誘因包括長(zhǎng)期使用激素/抗生素造成眼表免疫環(huán)境改變或菌群失調(diào)，過(guò)敏性結(jié)膜炎，配戴接觸鏡。念珠菌屬酵母菌，此型感染多繼發(fā)于已有眼表疾�。ǜ裳郯Y，眼瞼閉合不全，病毒性角膜炎）或全身免疫力低下者（糖尿病，免疫抑制）。世界各地區(qū)之間致病真菌屬存在較大差異，印度等地曲霉菌屬是主要致病真菌，而在北美則報(bào)道白色念珠菌是主要致病菌。我國(guó)的首位致病真菌已從曲霉菌屬替換為鐮孢菌屬，其原因是農(nóng)藥和化肥的廣泛使用，導(dǎo)致土壤中對(duì)鐮孢菌屬起拮抗作用的假單胞菌屬減少，從而鐮刀菌大量滋生。

癥狀

多有植物性角膜外傷史（例如樹(shù)枝、甘蔗葉、稻草）或長(zhǎng)期用激素和抗生素病史。起病緩慢，亞急性經(jīng)過(guò)，刺激癥狀較輕，伴視力障礙。角膜浸潤(rùn)灶呈白色或乳白色，致密，表面欠光澤呈牙膏樣或苔垢樣外觀，潰瘍周?chē)�有膠原溶解形成的淺溝或抗原抗體反應(yīng)形成的免疫環(huán)。有時(shí)在角膜感染灶旁可見(jiàn)偽足或衛(wèi)星樣浸潤(rùn)灶，角膜后可有斑塊狀沉著物。前房積膿呈灰白色，黏稠或呈糊狀。除了以上共同特征外，部分菌屬引起的角膜感染有一定特征性。茄病鐮刀菌性角膜炎病程進(jìn)展迅速，病情嚴(yán)重，易向角膜深部組織浸潤(rùn)，數(shù)周內(nèi)引起角膜穿孔及惡性青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥。曲霉菌屬性角膜炎的癥狀及進(jìn)展速度較茄病鐮刀菌慢，藥物治療效果較好。彎孢屬角膜感染特點(diǎn)為局限于淺基質(zhì)層的羽毛狀浸潤(rùn)，進(jìn)展緩慢，對(duì)那他霉素治療反應(yīng)較好，多能治愈，角膜穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率低。

絲狀真菌穿透性強(qiáng)，菌絲能穿過(guò)深層基質(zhì)侵犯角膜后彈力層，甚至進(jìn)入前房侵犯虹膜和眼內(nèi)組織，一旦進(jìn)入前房，病情則變得極難控制，其常見(jiàn)病變部位在后房，局限于虹膜與晶狀體之間的后房周邊部，形成頑固的真菌性虹膜炎及瞳孔膜閉，可繼發(fā)青光眼。此外，可導(dǎo)致并發(fā)性白內(nèi)障及真菌性眼內(nèi)炎。

并發(fā)癥

頑固性真菌性虹膜炎、真菌性眼內(nèi)炎、繼發(fā)性青光眼及白內(nèi)障、角膜穿孔。

實(shí)驗(yàn)室檢查

常用快速診斷方法有角膜刮片Gram和Giemsa染色、10%～20%氫氧化鉀濕片法、乳酚棉藍(lán)（LPCB）染色、烏洛托品銀染色、熒光鈣白染色、PAS染色等。真菌培養(yǎng)可使用血瓊脂培養(yǎng)基、巧克力培養(yǎng)基、馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基和Sabouraud培養(yǎng)基，30～37℃培養(yǎng)3～4天即可見(jiàn)真菌生長(zhǎng)，培養(yǎng)時(shí)間為4～6周，培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)可鏡檢及聯(lián)合藥敏試驗(yàn)。角膜刮片及培養(yǎng)均為陰性，而臨床又高度懷疑者，可考慮作角膜組織活檢�；颊卟唤邮芙悄せ顧z時(shí)，可用帶微孔的硝酸纖維膜蓋在角膜潰瘍表面，如印跡細(xì)胞學(xué)取材一樣，施加壓力后，將纖維膜送檢。此外，免疫熒光染色、電子顯微鏡檢查和PCR技術(shù)也用于真菌角膜炎的診斷，其中PCR技術(shù)是近年新出現(xiàn)的檢測(cè)技術(shù)，最大優(yōu)點(diǎn)在于縮短了檢測(cè)等待時(shí)間，通過(guò)對(duì)樣品中真菌DNA進(jìn)行擴(kuò)增后篩選陽(yáng)性結(jié)果，其敏感性高于真菌培養(yǎng)，但是特異性只有88%。角膜共焦顯微鏡作為非侵入性檢查手段可在疾病早期階段直接發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)的真菌病原體。

診斷要點(diǎn)

臨床上可根據(jù)植物性角膜損傷后的感染史，結(jié)合角膜病灶的特征作出初步診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查找到真菌和菌絲可以確診。

鑒別診斷

重癥的真菌性角膜炎，特別是鐮刀菌性角膜炎，由于發(fā)病急驟，常合并有前房積膿及角膜穿孔，經(jīng)常被誤診為銅綠假單胞菌性角膜潰瘍，主要鑒別是前者具有典型的菌絲苔被病灶，后者潰瘍呈淡綠色，表面濕潤(rùn)而有光澤（由黏性壞死組織及分泌物構(gòu)成），邊緣光滑，與正常角膜之間有浸潤(rùn)水腫區(qū)。此外，本病與單純皰疹病毒引起的壞死性角膜炎和棘阿米巴性角膜炎晚期盤(pán)狀基質(zhì)膿腫的臨床表現(xiàn)非�？崴�，可以通過(guò)病史及實(shí)驗(yàn)室診斷加以鑒別。

治療

（一）治療

局部使用抗真菌藥治療。包括多烯類(lèi)（如0.25%兩性霉素B滴眼液、5%那他霉素）、咪唑類(lèi)（如0.5%咪康唑滴眼液）或嘧啶類(lèi)（如1%氟胞嘧啶滴眼液），目前，0.15%兩性霉素B和5%那他霉素滴眼液是抗真菌性角膜炎的一線藥物。如果實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)病原菌是絲狀菌屬，則首選5%那他霉素，如果病原菌是酵母菌屬，則可選用0.15%兩性霉素B，2%氟康唑，5%那他霉素或1%氟胞嘧啶�？拐婢�藥物聯(lián)用有協(xié)同作用，可減少藥物用量，降低毒副作用，目前較為肯定的聯(lián)用方案有氟胞嘧啶+兩性霉素B或氟康唑，利福平+兩性霉素B等抗真菌藥物局部使用，1/2～1h滴用一次，增加病灶區(qū)藥物濃度，晚上涂抗真菌眼膏。感染明顯控制后方逐漸減少使用次數(shù)。如果病情較重，可增加其他給藥方式，可結(jié)膜下注射抗真菌藥如咪康唑5～10mg或兩性霉素B0.1mg。也可全身使用抗真菌藥物如靜脈滴注咪康唑10～30mg/（kg·d），分3次給藥，每次用量一般不超過(guò)600mg，每次滴注時(shí)間為30～60分鐘。也可用0.2%氟康唑100mg靜脈滴注。抗真菌藥物起效慢，因此需仔細(xì)觀察臨床體征評(píng)估療效，藥物起效體征包括疼痛減輕，浸潤(rùn)范圍縮小，衛(wèi)星灶消失，潰瘍邊緣圓鈍等。治療過(guò)程中注意藥物的眼表毒性包括結(jié)膜充血水腫，點(diǎn)狀上皮脫落等，藥物治療應(yīng)至少持續(xù)6周。

近年研究表明免疫抑制劑環(huán)胞素A（CsA）和FK506對(duì)真菌有抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CsA和FK506明顯阻礙茄病鐮刀菌、尖胞鐮刀菌及煙曲霉菌的生長(zhǎng)，對(duì)白色念珠菌則無(wú)效，但和氟康唑聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)抗念珠菌效果。利福平是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，可以和FK結(jié)合蛋白形成復(fù)合物抑制其靶激酶活性，對(duì)酵母菌和新型隱球菌感染有治療作用。此外，動(dòng)物模型中證實(shí)0.02%聚六亞甲基雙�。≒HMB）可顯著抑制鐮刀菌的生長(zhǎng)，氯己定也被證實(shí)有一定的抗真菌作用。在另一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)1%碘胺嘧啶銀眼膏對(duì)曲霉菌和鐮孢菌引起的角膜炎有良好的治療作用，效果優(yōu)于1%咪康唑眼膏。特異性破壞真菌細(xì)胞壁的藥物FK463，已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，具有良好的應(yīng)用前景。

并發(fā)虹膜睫狀體炎者，應(yīng)使用1%阿托品眼藥水或眼膏散瞳。不宜使用糖皮質(zhì)激素。

即使診斷明確，用藥及時(shí)，但仍有15%～27%患者病情不能控制，這可能和致病真菌侵襲性、毒性、耐藥性以及患者伴發(fā)的炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈有關(guān)，此時(shí)需考慮手術(shù)治療，包括清創(chuàng)術(shù)、結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)和角膜移植術(shù)。早期施行病灶清創(chuàng)術(shù)可促進(jìn)藥物進(jìn)入角膜基質(zhì)，提高病灶中的藥物濃度和清除病原體。結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)可清除角膜真菌，同時(shí)利用結(jié)膜瓣供血充分的特點(diǎn)，提高藥物的滲透性，使角膜局部的藥物濃度增高，達(dá)到殺滅真菌的目的，但為病理性愈合，遺留明顯的角膜痕。角膜潰瘍接近或已經(jīng)穿孔者，可考慮行治療性角膜移植術(shù)。以穿透性角膜移植術(shù)為宜，術(shù)時(shí)應(yīng)盡量切除感染的角膜組織，角膜環(huán)鉆的范圍，除病灶外，還應(yīng)包括病灶周?chē)?.5mm的透明組織。板層角膜移植只適用于病灶可以板層切除干凈的病例。術(shù)后選用敏感的、毒性較低的抗真菌藥物治療，以防止術(shù)后感染復(fù)發(fā)。

（二）預(yù)后

本病在病變局限時(shí)已得到控制者，可獲得較好的預(yù)后；若出現(xiàn)角膜穿孔或真菌已侵入前房引起真菌性眼內(nèi)炎，預(yù)后則非常差，甚至導(dǎo)致摘除眼球。

日常護(hù)理

1、隔離護(hù)理

一般細(xì)菌及真菌感染者，可住同一隔離室，但要做好床邊隔離。較嚴(yán)重的真菌感染者應(yīng)住單間隔離病室。

2、飲食護(hù)理

多進(jìn)食含有豐富蛋白質(zhì)、維生素類(lèi)易消化食物。多吃水果、蔬菜促進(jìn)角膜上皮生長(zhǎng)及保持大便通暢。

3、眼部護(hù)理

保持眼部及周?chē)�皮膚清潔，如結(jié)膜內(nèi)膿性分泌物較多時(shí)，可進(jìn)行結(jié)膜囊沖洗。檢查、治療及護(hù)理操作動(dòng)作要輕柔，切不能加壓于眼球，不能翻轉(zhuǎn)眼瞼以免潰瘍穿孔。點(diǎn)眼后囑患者不要用力閉眼及揉眼，以防擠壓眼球，引起潰瘍穿孔。眼部疼痛者，根據(jù)病情適當(dāng)使用鎮(zhèn)痛藥。患者畏光、流淚，室內(nèi)光線宜暗，避免光線照射。

防治措施

1、防止角膜創(chuàng)傷，如有外傷需及時(shí)點(diǎn)抗生素眼藥水。若有角膜異物，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院處理，處理異物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格注意無(wú)菌操作。對(duì)于長(zhǎng)期局部需要應(yīng)用激素的患者應(yīng)做好監(jiān)測(cè)。

2、飲食宜清淡，少食辛熱之品，保持大便通暢。

3、及時(shí)點(diǎn)藥，操作時(shí)動(dòng)作宜輕。