高尿酸性腎病（hyperuricemicnephropathy）是指尿酸鹽在血中濃度呈過飽和狀態(tài)時(shí)即可沉積于腎臟并造成損害。主要病變類型有慢性間質(zhì)性腎炎、尿酸性腎結(jié)石和急性高尿酸性腎病。高尿酸血癥已被證實(shí)為心血管病的危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥人群新發(fā)腎臟病的危險(xiǎn)、短期內(nèi)腎衰竭的危險(xiǎn)都明顯增高，也是慢性腎臟病進(jìn)展因素之一。

流行病學(xué)

20世紀(jì)90年代中期我國(guó)男性高尿酸血癥的患病率為8.2%～19.8%，女性為5.1%～7.6%，中老年與絕經(jīng)后女性高發(fā)。歐洲統(tǒng)計(jì)資料表明高尿酸性腎病占終末期腎病0.6%～1.0%。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病因

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其解離常數(shù)是5.44，若pH＜5.0，尿酸幾乎不解離溶解度也低；隨著pH升高到8.0，尿酸解離形成尿酸鹽（主要是尿酸鈉），溶解度升高12倍。不溶解的尿酸可形成無(wú)定型結(jié)晶，而不溶解的尿酸鹽則形成針形結(jié)晶。

在腎遠(yuǎn)端小管如果尿液充分濃縮，pH值很低，可形成尿酸的無(wú)定型結(jié)晶。在腎間質(zhì)、腎小血管，pH7.4的環(huán)境里，從腎皮質(zhì)往髓質(zhì)方向，由于逆流倍增的機(jī)制，尿酸濃度逐漸升高，容易形成尿酸鹽的針形結(jié)晶。

（二）發(fā)病機(jī)制

1、高尿酸血癥引起的腎損害主要是結(jié)晶介導(dǎo)的。不溶性的結(jié)晶沉積于腎組織中不僅通過物理作用堵塞腎小管，影響細(xì)胞的正常生理功能；而且結(jié)晶被細(xì)胞攝取后會(huì)活化補(bǔ)體、啟動(dòng)炎性反應(yīng)，例如單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-8。已知腎小管細(xì)胞也能吞噬結(jié)晶、釋放細(xì)胞因子。

2、高尿酸血癥引起的腎損害也可以由可溶性尿酸介導(dǎo)�？扇苄阅蛩崾乔把仔砸蜃�，能刺激單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）的產(chǎn)生，還能激活循環(huán)中的血小板，損傷血管內(nèi)皮。先天性免疫中的toll樣受體（TLR-2，TLR-4）和NALP3炎癥小體接受到尿酸的危險(xiǎn)訊號(hào)后，通過IL-1的活化而引起痛風(fēng)的炎癥反應(yīng)。通過陰離子交換器，尿酸能夠進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，影響細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，激活絲裂原激活的蛋白激酶（Erk1/2和p38）、環(huán)加氧酶2（COX-2）和核轉(zhuǎn)錄因子（NFκB和AP-1），促進(jìn)TXA₂、PDGF、PDGF受體和MCP-1的合成，刺激平滑肌細(xì)胞的增生。

3、人體尿酸的來(lái)源80%為內(nèi)源性，由黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生。正常人尿酸2/3經(jīng)腎分泌排除，1/3經(jīng)腸道排出。引起高尿酸血癥的病因，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高尿酸血癥90%為腎臟排泄尿酸減少，發(fā)病機(jī)制主要為腎臟重吸收尿酸增加，呈多基因遺傳。腎臟代謝尿酸有三個(gè)步驟，即腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收及小管分泌。尿酸能被腎小球自由濾過，正常人約91%在近曲小管被重吸收，而特發(fā)性高尿酸血癥患者的尿酸95%被重吸收。近曲小管也是分泌尿酸的所在。尿酸在腎小管腔膜面通過一個(gè)陰離子交換器URAT1進(jìn)入小管細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)另外一個(gè)陰離子如乳酸、吡嗪酰胺被排出細(xì)胞外。URAT1也是丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、氯沙坦、非諾貝特等藥物競(jìng)爭(zhēng)尿酸的位點(diǎn)。URAT1基因缺陷可導(dǎo)致遺傳性低尿酸血癥。尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子（UAT）位于腎近端小管，為電壓敏感性單向離子通道，是一種產(chǎn)電性轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要參與尿酸在腎近端小管的分泌，在調(diào)節(jié)全身尿酸鹽的穩(wěn)態(tài)中起重要作用，但其病理作用還有待研究。

4、原發(fā)性高尿酸血癥還有少部分是由尿酸生成增加所致，即嘌呤代謝途徑中的酶的基因異常導(dǎo)致的。常見的有次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPT）缺陷、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）缺陷、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）亢進(jìn)，都導(dǎo)致尿酸生成過多。家族性高尿酸腎�。‵JHN）是尿調(diào)素基因突變的結(jié)果。尿調(diào)素又名Tamm-Horsfall蛋白。尿調(diào)素結(jié)構(gòu)的改變影響了髓袢升支鈉、氯的重吸收，造成容量削減，繼而強(qiáng)化了近端小管的鈉依賴的尿酸鹽重吸收。

5、繼發(fā)性高尿酸血癥常見原因有：惡性血液系統(tǒng)腫瘤化療、放療后產(chǎn)生溶瘤綜合征，腎功能不全，藥物因素（如噻嗪類利尿藥、吡嗪酰胺），慢性鉛中毒。

癥狀

尿酸或尿酸鹽沉積可以引起三種類型的腎損害：慢性尿酸鹽腎病、急性尿酸腎病、尿酸性腎結(jié)石。

1、慢性尿酸鹽腎病

起病隱匿，腎臟進(jìn)展緩慢，達(dá)10～20年，最終導(dǎo)致慢性腎衰竭。腎病與痛風(fēng)的嚴(yán)重度往往無(wú)關(guān)，通常好發(fā)于40歲以上男性，男女之比20∶1，女性多見于絕經(jīng)期后。主要病變?yōu)槟蛩徕c結(jié)晶沉積于髓質(zhì)間質(zhì)，并引起間質(zhì)炎癥反應(yīng)，隨后出現(xiàn)間質(zhì)纖維化、腎小球基底膜增厚、腎小球硬化。先為尿液濃縮功能受損，夜尿增多，尿沉渣檢查通常正常，后逐漸出現(xiàn)腎小管性蛋白尿。隨病情加重，血肌酐和尿素氮升高、尿蛋白排出減少、尿酸排出減少、晚期進(jìn)入尿毒癥。出現(xiàn)腎功能不全時(shí)血尿酸升高的比例大于血肌酐升高的程度：血肌酐在132μmol/L（1.5mg/dl）以下時(shí)血尿酸＞535μmol/L（9mg/dl）；血肌酐在132～176μmol/L（1.5～2.0mg/dl）時(shí)血尿酸＞595μmol/L（10mg/dl）；血肌酐更高時(shí)血尿酸＞714μmol/L（12mg/dl）。這與其他原因引起的慢性腎功能不全繼發(fā)的高尿酸血癥不同，血尿酸水平僅輕中度升高，與腸道排泄尿酸增加、尿酸生成減少有關(guān)。

2、尿酸性腎結(jié)石

占腎結(jié)石的5%～10%，在原發(fā)性痛風(fēng)中占10%～25%，多見于40歲以上男性。尿酸結(jié)石沉積于腎小管間質(zhì)部位，可引起血尿，阻塞輸尿管易發(fā)生腎絞痛，結(jié)石梗阻尿路可以繼發(fā)引起尿路感染，可以有典型的腎盂腎炎表現(xiàn)，尿中白細(xì)胞增多，尿細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，病程遷延可達(dá)10年之久。高尿酸血癥、酸性尿及脫水尿濃縮是原發(fā)性高尿酸血癥形成尿酸結(jié)石的3個(gè)主要危險(xiǎn)因素。

3、急性尿酸性腎病

由于尿酸產(chǎn)生急劇增加，大量尿酸結(jié)晶在集合管、腎盂腎盞及輸尿管內(nèi)沉積而使尿液突然減少，阻塞雙側(cè)輸尿管，發(fā)生少尿型急性腎衰竭。常見于惡性血液系統(tǒng)腫瘤化療、放療后產(chǎn)生溶瘤綜合征，大量細(xì)胞破壞，核酸分解代謝亢進(jìn)，產(chǎn)生大量尿酸，發(fā)生急性尿酸性腎病。尿沉渣檢查有大量尿酸結(jié)晶、尿pH值明顯降低、尿酸/尿肌酐＞1.0。持續(xù)性癇發(fā)作引起缺血性肌細(xì)胞損傷也可導(dǎo)致高尿酸血癥。酒精中毒、妊娠、毒血癥、糖原沉積病I型、糖尿病酮癥酸中毒可由于在近曲小管競(jìng)爭(zhēng)和抑制尿酸分泌，引起尿酸急劇升高。水化、堿化尿液，預(yù)先服用別嘌呤醇有助于防止本病的發(fā)生。

并發(fā)癥

1、急性、慢性尿酸性腎病可同時(shí)并發(fā)尿酸性腎結(jié)石、造成尿路梗阻時(shí)，患者可出現(xiàn)腎絞痛、排尿困難、血尿、發(fā)熱等癥狀，常需外科手段處理。

2、急性尿酸性腎病可導(dǎo)致急性腎衰竭的相關(guān)并發(fā)癥。

3、慢性尿酸性腎病可導(dǎo)致慢性腎衰竭的相關(guān)并發(fā)癥。

需要強(qiáng)調(diào)，因腎小管間質(zhì)受損早于、重于腎小球，故酸中毒和貧血可能較為明顯。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、尿常規(guī)

急性尿酸性腎病初期可見結(jié)晶尿、血尿、白細(xì)胞尿；慢性尿酸性腎病患者可呈現(xiàn)持續(xù)低比重尿、堿性尿。

2、特殊尿蛋白測(cè)定

包括白蛋白、α₁-微球蛋白、Tamm-Horsfall蛋白等。慢性尿酸性腎病早期可見腎小管相關(guān)蛋白排出增加，如α₁-微球蛋白、Tamm-Horsfall蛋白等，后期腎小球受累時(shí)可出現(xiàn)白蛋白尿。

3、腎小管功能的相關(guān)檢查

24h尿比重、尿滲透壓、尿氨基酸定性、尿氨排泄、酸負(fù)荷試驗(yàn)。

4、尿酸測(cè)定

低嘌呤飲食5～7天，測(cè)定24h尿酸含量，有助于判定高尿酸血癥的成因，指導(dǎo)合理選擇降尿酸藥物及鑒別尿路結(jié)石是否與尿酸增高有關(guān)。此法測(cè)定的尿酸超過600mg，可判定為尿酸產(chǎn)生過剩；低于600mg，則為排泄不足。

5、血尿酸測(cè)定

空腹8h以上測(cè)定血尿酸值（一般要求晚上12點(diǎn)后禁食，次晨抽血檢測(cè)）。正常值：男性為149～416μmol/L，女性為89～387μmol/L。

6、評(píng)估腎小球?yàn)V過功能

血尿素氮、血肌酐及內(nèi)生肌酐清除率。急性尿酸性腎病可見血肌酐、尿素氮短期急劇增高；慢性尿酸性腎病，則在后期方出現(xiàn)腎小球?yàn)V過功能受損，表現(xiàn)為血尿素氮、血肌酐緩慢進(jìn)行性增高，肌酐清除率緩慢進(jìn)行性下降。

7、血清蛋白電泳

必要時(shí)免疫蛋白電泳，目的是鑒定患者血漿中是否存在異常蛋白，如單克隆免疫球蛋白或其輕鏈等，以幫助鑒別多發(fā)性骨髓瘤所致的急性腎衰竭。

8、尿白細(xì)胞分析

分析尿液中白細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞和多形核細(xì)胞各自的比例，對(duì)與間質(zhì)性腎炎的鑒別有一定幫助。

9、免疫學(xué)指標(biāo)

包括紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血漿球蛋白、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體C₃，抗核抗體（ANA）、人可提取核抗原多肽抗體譜（ENA），以幫助鑒別彌漫性結(jié)締組織病尤其是干燥綜合征所致的腎小管間質(zhì)損害。

診斷要點(diǎn)

凡中年以上男性患者有腎臟疾病表現(xiàn)（腎小管性蛋白尿、鏡下血尿或肉眼血尿、尿濃縮功能受損），伴發(fā)痛風(fēng)及尿路結(jié)石，應(yīng)首先懷疑本病。血尿酸升高＞390μmol/L，腎活檢提示腎小管間質(zhì)病變，酒精預(yù)處理的腎活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶，則慢性尿酸鹽腎病診斷確立。

按照發(fā)病機(jī)制，高尿酸血癥可以分為尿酸排泄不良型[尿酸排泄＜0.48mg/（kg·h），尿酸清除率＜6.2ml/min，尿酸清除率與肌酐清除率比值＞0.1]，尿酸生成過多型[尿酸排泄＞0.51mg/（kg·h），尿酸清除率＞6.2ml/min，尿酸清除率與肌酐清除率比值＜0.05]，混合型（尿酸清除率與肌酐清除率比值介于0.05～0.1）。

鑒別診斷

1、腎小球賢炎

主要病變?cè)谀I小球，腎功能受損以腎小球?yàn)V過功能下降為主，肌酐清除率下降，血尿素氮及肌酐明顯升高。由于腎小球?yàn)V過功能減退使尿酸濾過減少，尿酸排出量減少，致使血尿酸升高，此為繼發(fā)性的高尿酸血癥。此外，腎小球功能障礙在腎小管功能障礙之前出現(xiàn)，腎炎病史長(zhǎng)且尿蛋白多，可達(dá)（++）～（+++），很少發(fā)生關(guān)節(jié)炎及腎結(jié)石，這些方面有助于兩者的鑒別。但在腎小球腎炎晚期，腎小管亦嚴(yán)重受損，致使腎小管對(duì)尿酸的重吸收功能顯著減退，因尿酸排出量常不減少，故不能以24小時(shí)尿酸排出量作為鑒別原發(fā)性抑或繼發(fā)性高尿酸血癥腎病之依據(jù)。原發(fā)性高尿酸血癥腎病，主要病變?cè)谀I間質(zhì)、髓質(zhì)，以腎小管功能障礙為主，且先于腎小球功能障礙，尿蛋白量不大，24小時(shí)尿酸排出量增多，且常伴有典型的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作、痛風(fēng)結(jié)節(jié)、痛風(fēng)石及尿酸性腎結(jié)石，此與腎小球腎炎不同，可助鑒別。

2、結(jié)石梗阻引起繼發(fā)性腎盂腎炎

患者有血尿及腎絞痛病史，有血尿酸升高，尿中常常有魚籽樣紅褐色結(jié)石排出，且尿石成分分析為尿酸鹽，可助鑒別診斷。

3、急性高尿酸血癥腎病所致急性腎衰

如患者有骨髓瘤、淋巴系統(tǒng)增生性疾病，或有惡性腫瘤放療、化療史，或有應(yīng)用降壓、噻嗪類利尿藥病史，高血壓、心肌硬化鉛等重金屬中毒病史，均可使血尿酸在短期內(nèi)急劇升高，引起急性高尿酸血癥腎病。其臨床特殊表現(xiàn)為少尿型急性腎功能衰竭，除血尿酸升高外，尿酸排出量與尿肌酐比值＞1.0，而由其他病因所致的急性腎功能衰竭此比值常＜1.0。

4、其他

原發(fā)性高尿酸血癥引起的慢性尿酸鹽腎病通常要與繼發(fā)于腎功能不全的高尿酸血癥鑒別。前者痛風(fēng)先于腎病，后者腎病先于痛風(fēng)。

治療

（一）治療

糾正高尿酸血癥是防治高尿酸血癥腎損害的關(guān)鍵。改變生活方式是重要措施。降低血尿酸水平目前有三個(gè)途徑：減少尿酸合成、減少尿酸重吸收、增加尿酸分解。

1、無(wú)癥狀的高尿酸血癥

治療目標(biāo)是血尿酸＜357μmol/L（6mg/dl），若無(wú)心血管危險(xiǎn)因素或心血管病，血尿酸＞535μmol/L（9mg/dl）可立即開始藥物治療。無(wú)癥狀高尿酸血癥，若有心血管危險(xiǎn)因素或心血管病，血尿酸＞476μmol/L（8mg/dl）即開始藥物治療。

（1）減少尿酸合成主要使用黃嘌呤氧化酶抑制藥—?jiǎng)e嘌呤醇，該藥經(jīng)代謝后生成活性藥物—氧嘌呤醇。氧嘌呤醇的半衰期長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，經(jīng)腎清除。別嘌呤醇能引起少見但病死率高的過敏反應(yīng)，而且痛風(fēng)石的消除很慢。

（2）減少尿酸重吸收藥物的作用位點(diǎn)是URAT1，這類藥物包括苯溴馬隆、磺吡酮、丙磺舒等。這類藥物在腎小球?yàn)V過率低于30ml/min時(shí)作用很弱。尿酸排出量高于600mg/d時(shí)不宜使用該類藥，因?yàn)榉�藥后尿酸排出增加，腎小管內(nèi)尿酸增多，易形成尿酸結(jié)晶，堵塞腎小管。目前這類藥物是治療高尿酸血癥二線藥物。

（3）尿酸氧化酶直接降解尿酸，人類與靈長(zhǎng)類動(dòng)物在進(jìn)化過程中丟失。非重組的、非聚乙二醇化的、真菌的尿酸氧化酶于20世紀(jì)80年代在歐洲面市，半衰期很短、免疫原性很強(qiáng)，專用于兒童溶瘤綜合征的高尿酸血癥。通過改進(jìn)，目前已有哺乳動(dòng)物重組的、聚乙二醇化的尿酸氧化酶在開發(fā)過程中。

2、急性尿酸性腎病

應(yīng)選用別嘌呤醇?jí)A化尿液、補(bǔ)充足夠水分，同時(shí)靜脈使用呋塞米，增加排尿量。必要時(shí)可血液透析。

（二）預(yù)后

1、急性尿酸性腎病

一般為可逆性，經(jīng)過積極治療，尿量逐漸增多，腎功能逐漸好轉(zhuǎn)。如腎功能持續(xù)惡化，應(yīng)注意合并其他疾病的可能，必要時(shí)腎穿刺活檢術(shù)協(xié)助鑒別。

2、慢性尿酸性腎病

即使血尿酸降至正常，腎功能可能緩慢惡化，如出現(xiàn)急劇惡化應(yīng)注意并發(fā)尿酸結(jié)石的可能。

3、尿酸性腎結(jié)石

較小的或尚未發(fā)生梗阻的可嘗試非侵入性手段，如療效欠佳，結(jié)石持續(xù)存在，有增大趨勢(shì)或引發(fā)了尿路梗阻，給予外科治療。

日常護(hù)理

1、發(fā)現(xiàn)血尿酸偏高并且有痛風(fēng)病家族史，應(yīng)避免進(jìn)食高嘌呤類食物，如動(dòng)物的肝、腎、心、腦等，以及魚卵、沙丁魚、豆類、發(fā)酵的食物和大量肉食類食物，以免增加血尿酸引起高尿酸血癥腎病。禁止吸煙飲酒。宜多飲水，使每日尿量不少于2000ml，以利尿酸的排泄。

2、發(fā)現(xiàn)血尿酸偏高后，即使尚無(wú)腎損害的依據(jù)，即應(yīng)運(yùn)用健脾益腎、滲利水濕的中藥促進(jìn)尿酸排泄，抑制血尿酸升高。

3、關(guān)節(jié)痹痛發(fā)作屬于寒濕，可給予艾灸、隔姜灸，亦可用坎砂熱熨，或用當(dāng)歸和燒酒按摩，以溫通筋脈；屬于濕熱，可用如意金黃散醋調(diào)外敷，以清熱止痛。

防治措施

預(yù)防痛風(fēng)腎病的措施是多方面的。重要的是首先明確并盡可能去除引起患者高尿酸血癥的因素。當(dāng)作為病因之一的飲食和生活習(xí)慣因素得到合理改變后，血清尿酸鹽濃度可隨后下降，但許多患者仍需藥物控制高尿酸血癥。

預(yù)防痛風(fēng)腎病，幾乎終身需要使用降低血清尿酸鹽濃度藥物。將血清尿酸鹽濃度降低至6.0mg/dl（360μmmol/L）以下，可防止痛風(fēng)發(fā)作，濃度降至5.0mg/dl（300μmmol/L）以下可使痛風(fēng)石吸收。

另外，應(yīng)注意預(yù)防治療過程中的副作用，如促尿酸排泄藥治療的最大危險(xiǎn)是尿中尿酸晶體的形成和尿酸在腎小管、腎盂和尿路的沉積，導(dǎo)致腎絞痛或腎功能減退，故應(yīng)引起注意。要從小劑量開始逐步增加劑量，并應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液保持較多尿量以減少前述危險(xiǎn)。惡性腫瘤患者接受化療或放療前，應(yīng)用別嘌醇預(yù)防高尿酸血癥，以防止尿酸腎病的發(fā)生。