胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastrointestinalneuroendocrinetumor，GI-NENs）是一類起源于胚胎的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的、產(chǎn)生多肽激素的腫瘤。其中，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括胃、十二指腸、小腸、闌尾、結(jié)腸以及直腸NENs，其中回腸、直腸和闌尾NENs最為常見。

流行病學(xué)

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NENs）可發(fā)生于胃腸道的任何部位，約占NENs的75%和所有胃腸道腫瘤的2%。在歐美國家，GI-NENs以空回腸、直腸多見，東亞地區(qū)則以直腸、闌尾多發(fā)。美國的一項(xiàng)研究表明，GI-NENs大多發(fā)生在回腸（31%），年發(fā)病率約為0.67/10萬人，其次是直腸（21%）、闌尾（18%）、結(jié)腸（12%）、胃（6%）及其余小腸（十二指腸4%、空腸3%）。但在日本，空、回腸NENs的年發(fā)病率僅為0.20/100000，直腸NENs則占所有消化道類癌的60%～89%。我國尚無關(guān)于GI-NENs大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。有研究匯總了近60年國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的11671例胃腸胰NENs，其中以胰腺最為常見（49.8%），其次為直腸（24.3%）、闌尾（11.1%），其他部位所占比例均未超過10%，與日本數(shù)據(jù)類似。

臨床類型和分類

1、GI-NENS的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以分為功能性胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和無功能性胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

2、2010年，WHO重新修訂胃腸胰NENs的命名和分類，將其分成分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。而根據(jù)腫瘤細(xì)胞的增殖活性，NENs又可分為3級(jí)，其中NET為G1和G2級(jí)，NEC為G3級(jí)。若腫瘤的內(nèi)分泌細(xì)胞中有非內(nèi)分泌成分，則稱為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）。同年，AJCC制定了消化道NENs的TNM分期系統(tǒng)，但僅適用于NET的G1和G2級(jí)，對(duì)于低分化NEC（G3）、混合性腺/高分化NET和闌尾杯狀細(xì)胞類癌則參照各部位腺癌進(jìn)行TNM分期。

病因與發(fā)病機(jī)制

胃腸道NEC的病因尚不清楚，但研究顯示，明顯的基因異常如點(diǎn)突變、缺失、甲基化及染色體缺失或增加在NEC發(fā)生中起著重要的作用。腫瘤抑制基因如MENI、VHL、NF-1、TSC-1和TSC-2等在NEC發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。

1、胃泌素具有促進(jìn)嗜鉻樣細(xì)胞生長的作用，所以高胃泌素血癥可導(dǎo)致嗜鉻樣細(xì)胞增生，甚至形成腫瘤，胃竇部G細(xì)胞對(duì)胃酸缺乏的繼發(fā)反應(yīng)或胃泌素瘤均可導(dǎo)致高胃泌素血癥的發(fā)生。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型由針對(duì)壁細(xì)胞的自身抗體所致，可誘發(fā)慢性萎縮性胃炎，進(jìn)而導(dǎo)致胃泌素分泌增加。此外，MEN-1基因的突變或缺失亦為另外一個(gè)致病因素。Ⅱ型是小腸或胰腺分泌胃泌素的腫瘤導(dǎo)致高胃泌素血癥，進(jìn)而促進(jìn)嗜鉻樣細(xì)胞增生，從而產(chǎn)生腫瘤。

2、大約15%的小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可同時(shí)伴發(fā)其他腫瘤，最常見的為腺癌，提示腺癌分泌的生長因子對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的促進(jìn)作用。

癥狀

GI-NENS的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以分為功能性表現(xiàn)和無功能性表現(xiàn)。有功能的NENs臨床表現(xiàn)多與原發(fā)部位分泌的肽類物質(zhì)或激素有關(guān)，表現(xiàn)為相應(yīng)的綜合征。如腫瘤分泌過量的5-羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；胃泌素瘤分泌過量的促胃液素，表現(xiàn)為卓-艾綜合征；血管活性腸肽瘤主要分泌血管活性腸肽，表現(xiàn)為弗-莫綜合征。大多數(shù)GI-NENs為無功能性，無前述特異性臨床表現(xiàn)，因此早期常難以發(fā)現(xiàn)。臨床上多表現(xiàn)為腫瘤引起的局部癥狀，如腹部包塊、吞咽困難、胃腸道出血、腸梗阻等。

1、胃NENs

較少見，可分為3型：1型、2型是由高促胃液素血癥引起的腸嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞瘤。其中1型由（自身免疫性）萎縮性胃底炎繼發(fā)胃酸缺乏引起，復(fù)發(fā)率高。通常是因消化不良、大細(xì)胞或缺鐵性貧血行胃鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。常表現(xiàn)為胃底多發(fā)息肉，預(yù)后良好（G1）；2型是由胃泌素瘤所致卓艾綜合征引起，多合并1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤�。∕EN-1）；3型少見，多為散發(fā)，不伴胃部病變。該型惡性度較高（G3），生物學(xué)行為類似胃腺癌，預(yù)后差。

2、十二指腸NENs

大多直徑＜2cm，雖然多分泌胃腸肽/胺，但并無相應(yīng)癥狀，多于胃鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。免疫組織化學(xué)染色可表現(xiàn)為5-羥色胺陽性或降鈣素陽性，以及十二指腸節(jié)細(xì)胞性副神經(jīng)節(jié)瘤和NEC。少數(shù)患者可表現(xiàn)為卓-艾綜合征（10%）、類癌綜合征（4%）以及其他癥狀（＜1%）。十二指腸NENs還可根據(jù)腫瘤發(fā)生部位的不同，分為壺腹周圍NENs和非壺腹周圍NENs。壺腹周圍NENs可有梗阻性黃疸或胰腺炎表現(xiàn)，易伴隨神經(jīng)纖維瘤�。≧ecklinghausen�。�。這類患者多有生長抑素免疫組織化學(xué)陽性，但很少有臨床癥狀。十二指腸節(jié)細(xì)胞性副神經(jīng)節(jié)瘤多位于壺腹周圍，腫瘤較大，侵犯黏膜肌層，但多數(shù)預(yù)后良好。

3、空回腸NENs

占小腸腫瘤的30%～50%，大多是由于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后尋找原發(fā)灶或不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn)。原發(fā)灶多位于接近回盲瓣的遠(yuǎn)端回腸，最常見癥狀為腹痛，多因小腸蠕動(dòng)障礙、小腸梗阻、腸系膜纖維化所致腸系膜缺血等引起。發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，類癌綜合征多見，預(yù)后較差。闌尾NENs較為常見，其中70%位于闌尾尖部，多因急性闌尾炎行闌尾切除術(shù)或周圍器官手術(shù)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，多無特異性癥狀。

4、結(jié)直腸NENs

結(jié)直腸NENs多為無功能性表現(xiàn)，癥狀與結(jié)直腸癌類似。直腸較為常見，多為直腸息肉，體積較小，局限且缺乏內(nèi)分泌功能，預(yù)后較好，但直徑＞2cm和淋巴血管侵犯者易發(fā)生轉(zhuǎn)移。結(jié)腸NENs預(yù)后較差，5年生存率約43%～50%，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸NENs的生存期僅為5個(gè)月。

5、類癌綜合征

多發(fā)生在肝轉(zhuǎn)移的GI-NENs，主要表現(xiàn)為面部皮膚潮紅、分泌性水樣瀉、持續(xù)腹痛、右心功能不全等。其機(jī)制通常被認(rèn)為與肝臟氧化滅活5-羥色胺的能力下降有關(guān)。類癌危象常因介入、麻醉、手術(shù)等有創(chuàng)操作引起，由于激素大量分泌，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的支氣管痙攣、血壓下降和心律失常等。

并發(fā)癥

吞咽困難、消化不良、胃腸道出血、腸梗阻、大細(xì)胞或缺鐵性貧、梗阻性黃疸或胰腺炎、面部皮膚潮紅、分泌性水樣瀉、持續(xù)腹痛、右心功能不全、支氣管痙攣、血壓下降和心律失常等。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、血清CgA

是診斷NENs較靈敏的腫瘤標(biāo)志物，并可用于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，是所有GI-NENs必選的生化指標(biāo)。但闌尾NENs、部分十二指腸和直腸NENs或分化較差的ENE，CgA也可以不增高。

2、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）

類癌綜合征患者還應(yīng)檢測(cè)24小時(shí)尿5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產(chǎn)物，檢測(cè)類癌綜合征具有較高的靈敏度和特異度。由于某些食物和藥物可能影響血清5-HIAA水平，因此，需要注意排除假陽性和假陰性的情況。

3、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

對(duì)于NET（G1/G2）沒有診斷價(jià)值，主要用于協(xié)助NEC（G3）的診斷。

4、其他

檢測(cè)血清促胃液素（胃泌素瘤）、胰島素（胰島素瘤）生長抑素（生長抑素瘤）等，可用于相關(guān)NENs的診斷和鑒別診斷。

診斷要點(diǎn)

多層螺旋CT是GI-NENs首選的影像學(xué)檢查方法；但GI-NENs主要通過內(nèi)鏡診斷，血清CgA是診斷NENs較靈敏的腫瘤標(biāo)志物，并可用于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，是所有GI-NENs必選的生化指標(biāo)。

鑒別診斷

1、胃泌素瘤

血清促胃液素增高；表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍、腹瀉等。

2、胰島素瘤

血清胰島素增高；反復(fù)發(fā)作的空腹時(shí)低血糖癥為特征。

3、生長抑素瘤

血清生長抑素增高，結(jié)合臨床表現(xiàn)不難作出診斷。

治療

手術(shù)是GI-NENs的主要治療手段，也是目前唯一可能治愈這類疾病的方法。對(duì)于進(jìn)展期患者，可給予生物治療、化學(xué)藥物治療、放射治療或靶向治療，以期控制功能性腫瘤癥狀和（或）延緩腫瘤進(jìn)展。對(duì)于無癥狀、腫瘤負(fù)荷較低同時(shí)疾病穩(wěn)定的患者，可考慮每3～12個(gè)月進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)的密切隨訪，直至疾病明顯進(jìn)展。

1、早期高分化的無明顯轉(zhuǎn)移的GI-NENs（包括1型胃NENs）

可以根據(jù)情況分別給予內(nèi)鏡下息肉電切術(shù)、黏膜剝離術(shù)或黏膜切除術(shù)。2型胃NENs可行局部切除術(shù)，3型胃NENs可參照胃腺癌進(jìn)行手術(shù)和術(shù)后治療。壺腹周圍NENs需行胰十二指腸切除術(shù)。闌尾NENs可行單純闌尾切除或右半結(jié)腸切除術(shù)。對(duì)于直徑≤1cm、浸潤深度在漿膜下或浸潤闌尾系膜＜3mm、切緣陰性者在單純闌尾切除術(shù)后無復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而位于闌尾根部、直徑＞2cm以及浸潤較深或切緣陽性者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，需考慮再次手術(shù)。結(jié)直腸NENs的根治性手術(shù)與結(jié)直腸腺癌的手術(shù)切除范圍及淋巴結(jié)清掃類似，但對(duì)于直徑＜2cm的直腸NENs，可行局部切除。

接受手術(shù)治療的GI-NENs患者，圍術(shù)期需注意控制癥狀，尤其是伴有類癌綜合征的患者，應(yīng)警惕發(fā)生類癌危象，在圍術(shù)期可常規(guī)使用SSA。由于接受SSA治療后發(fā)生膽石癥及膽囊炎的幾率增高，可考慮術(shù)中切除膽囊。術(shù)后隨訪應(yīng)包括生化指標(biāo)（血CgA等）、常規(guī)影像學(xué)檢查（CT或MRI）以及內(nèi)鏡檢查。

2、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GI-NENs

無論轉(zhuǎn)移灶是否可切除，切除原發(fā)灶可為患者帶來生存獲益。對(duì)于部分晚期或轉(zhuǎn)移性GI-NENs，姑息手術(shù)可有效控制功能性腫瘤的癥狀或減輕非功能性腫瘤負(fù)荷，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期。肝臟是GI-NENs最容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位，合并肝轉(zhuǎn)移的GI-NENS患者可考慮行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，以及射頻消融（RFA）、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）等局部治療。在不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的前提下，也可考慮手術(shù)聯(lián)合RFA治療。

3、GI-NENs的生物治療

主要包括干擾素和SSA治療。干擾素在增殖能力低的GI-NENs中被證實(shí)有效（特別是在增殖指數(shù)＜2%時(shí)）。SSA對(duì)有功能的SSTR陽性GI-NENs療效較好，對(duì)無功能的NENs尚有爭(zhēng)議。目前應(yīng)用于臨床的SSA主要有奧曲肽、蘭瑞肽及其長效制劑。有研究表明，長效奧曲肽可作為有功能或無功能進(jìn)展期中腸NET（G1）的一線治療。對(duì)于類癌綜合征，奧曲肽也可有效控制癥狀，明顯降低腹瀉和面部潮紅的發(fā)生率。與干擾素相比，SSA的臨床療效與之相當(dāng)，但不良反應(yīng)小，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效，減少不良反應(yīng)。

4、化學(xué)藥物治療

常用于GI-NENs化學(xué)治療的藥物主要有多柔比星、氟尿嘧啶、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇等。由于其療效取決于分裂期細(xì)胞的數(shù)量，因此化學(xué)藥物治療對(duì)于增殖能力低的GI-NENs的效果有限，只有對(duì)于細(xì)胞增殖指數(shù)較高（＞10%）的GI-NENs，化療才被推薦為一線治療。

5、外放射治療

對(duì)于NENs的意義不大，僅適用于不能手術(shù)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。對(duì)于SSTR陽性的GI-NENs（G1/G2）患者，可考慮肽受體放射性核素治療（PRRT），即使用放射性核素標(biāo)記SSA，對(duì)SSTR的NENs進(jìn)行治療。有研究表明，PRRT治療胰腺NENs的有效率高于小腸NENs。

6、靶向治療

隨著對(duì)NENs分子生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的不斷深入，分子靶向治療呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但還需高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。應(yīng)用于GI-NENs治療的分子靶向藥物有mTOR信號(hào)通路抑制劑坦西莫司、依維莫司等，以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相關(guān)抑制劑，包括單克隆抗體貝伐珠單抗和酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼、索拉非尼等。當(dāng)前GL-NENs分子靶向藥物的臨床應(yīng)用研究主要針對(duì)晚期且接受常規(guī)治療失敗的患者，采用單藥治療或與常規(guī)治療聯(lián)合。

日常護(hù)理

1、心理護(hù)理

患者可有腹部包塊、胃腸道出血等癥狀，因此病人往往由于擔(dān)心自身病情而出現(xiàn)恐懼害怕、焦慮不安等負(fù)面情緒，家屬應(yīng)該加強(qiáng)與患者的溝通，在與患者溝通過程中應(yīng)表現(xiàn)出富有愛心、保持熱情，耐心、細(xì)心傾聽患者的傾訴或困惑，使患者保持積極樂觀開朗的心態(tài)，樹立戰(zhàn)勝病魔的信心，解除思想負(fù)擔(dān)，積極配合治療。

2、用藥護(hù)理

患者遵醫(yī)矚用藥，避免因擅自停止或增減藥量而產(chǎn)生不良后果，用藥期間應(yīng)注意觀察是否有藥物不良反應(yīng)。

3、飲食護(hù)理

注意飲食衛(wèi)生，做到一日三餐定時(shí)定量，饑飽適中，細(xì)嚼慢咽，減少煙、酒、辛辣、濃茶、咖啡的刺激。應(yīng)選用易消化、含足夠熱量、蛋白質(zhì)和維生素豐富的食物。如稀飯、細(xì)面條、牛奶、軟米飯、豆?jié){、雞蛋、瘦肉、豆腐和豆制品；食用富含維生素A、維生素B、維生素C的食物，如新鮮蔬菜和水果等。

4、生活管理

生活要有一定規(guī)律，不可過分疲勞，勞累過度會(huì)影響食物的消化。注意氣候變化，根據(jù)節(jié)氣冷暖，及時(shí)添減衣被。講究衛(wèi)生，避免感染。

5、復(fù)診須知

謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)復(fù)診，根據(jù)醫(yī)生安排復(fù)查胃液分析、腹部CT等檢查。

防治措施