呼吸系統(tǒng)α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsindeficiency，AATD）指由于因素導致患者血液中缺乏α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）而產(chǎn)生的一系列臨床表現(xiàn)。α1-抗胰蛋白酶缺乏與新生兒肝炎，嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和肺氣腫等關系密切。該疾病肺部癥狀出現(xiàn)于30～40歲，病變以全小葉型肺氣腫為特征，早期表現(xiàn)為活動后呼吸困難，多有咳嗽和反復呼吸道感染等。

流行病學

據(jù)估計世界范圍內(nèi)有1億2千萬攜帶者和患者，是世界上最常見而嚴重的遺傳性疾病，在北歐，嚴重AATD發(fā)病率很高，約為1/3000。主要在白種人中間發(fā)病，特別是高加索人發(fā)病率較高。中國人本病比較罕見。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機制

1、α₁-AT的生理功能

α₁-AT主要是由肝細胞分泌合成的一種急性實相糖蛋白，其分子量為45000～56000（52kD），體內(nèi)半衰期4～5天，是血清α球蛋白的主要組成部分。α₁-AT是人血清中最主要的一種廣譜蛋白酶抑制劑，能與多種絲氨酸蛋白酶（包括彈性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及細菌蛋白酶）結合形成復合體，抑制其活性。此外，它還具有中和毒素、控制感染和炎癥、阻止自身消化等多種功能。其在肺部的主要生理功能在于抑制中性粒細胞的彈性蛋白酶，從而保護肺泡壁的彈性蛋白及其組織的結構蛋白免受彈性蛋白酶的損傷。

2、遺傳學

本病為常染色體遺傳病。α₁-AT編碼基因位于14號染色體長臂（14q31-32.3），其基因座命名為Pi。目前發(fā)現(xiàn)α₁-AT有100余種基因型，不同Pi基因型的個體合成的α₁-AT的含量有所差異。由兩個M型等位基因組成的純合子PiMM基因型最為常見，是正常功能基因型，其血清中α₁-AT含量和功能正常。臨床上最常見的基因突變型為S型和Z型，都屬于單堿基改變型。S型較Z型更常見，還有一種無效型很少見，其他突變型更罕見。S突變型合成的α₁-AT分子中的264Clu被264Val代替，Z突變型合成的α₁-AT分子中的342Glu被342Lys代替，無效突變個體的α₁-AT合成細胞中，α₁-ATmRNA轉錄物缺失，表型的血清中完全測不到α₁-AT。PiZZ純合子、PiZnull、Pinullnull基因型是臨床上α₁-AT缺乏的最嚴重的基因型，其個體血清中α1-AT含量較正常人顯著低下，常發(fā)生阻塞性肺氣腫。PiZZ純合子個體患肝臟疾病的風險也很高。PiSS純合子個體血清中α₁-AT含量缺乏占正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫的傾向；此外其他表現(xiàn)型如MZ、SZ等雜合子也有α₁-AT缺乏，其中有人發(fā)生肺氣腫和肝硬化。

3、病理生理機制

正常情況下人體內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶呈平衡狀態(tài)�；�因突變型個體肝細胞合成α₁-AT可能存在障礙，或合成的α₁-AT分子結構異常，或性質不穩(wěn)定，或不能分泌入血，在肝細胞中貯積形成包涵體，導致肝細胞損害。血清α₁-AT缺乏時，機體蛋白酶和抗蛋白酶平衡失調(diào)，彈性蛋白酶對肺泡結構的彈力纖維造成持續(xù)損傷，肺組織侵蝕，肺泡間隔破壞，小氣道在呼氣時失去支架而陷閉，氣腔持久性擴大，引起肺功能的損害，臨床上表現(xiàn)為肺氣腫特征。此外，突變Z型基因合成的異常蛋白質，可能直接作用于中性粒細胞，而不是通過炎癥細胞因子發(fā)揮作用。這些蛋白酶也侵蝕肝細胞。α₁-AT缺乏使肝細胞對乙型肝炎病毒和（或）黃曲霉毒素等致癌因子的敏感性增加。環(huán)境因素增強α₁-AT缺乏的致病作用，如煙草燃燒產(chǎn)生的NO₂可刺激肺內(nèi)巨噬細胞及中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，易發(fā)生肺組織損傷。

癥狀

α₁-AT缺乏癥的臨床表現(xiàn)主要與蛋白水解酶抑制物（Pi）基因表型關系密切，臨床表現(xiàn)差異較大，輕的可以無癥狀，嚴重的可有致命的肝臟或肺部疾病。在極少數(shù)情況下，壞死性脂膜炎及血管炎可能發(fā)生。

α₁-AT缺乏癥肺部表現(xiàn)包括肺氣腫和COPD。高加索人群中，約1%～2%的肺氣腫患者伴有α₁-AT缺乏，80%～90%的PiZZ型個體有全小葉型肺氣腫。其臨床特點是：發(fā)病年齡早，呼吸道癥狀通常出現(xiàn)于30～40歲吸煙者，不吸煙也可發(fā)生，但較吸煙者晚。早期癥狀為活動后呼吸困難，多有咳嗽和反復呼吸道感染，體檢見病人有過度消瘦，呼吸音低。

α₁-AT缺乏癥與新生兒肝炎綜合征、嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和皮膚脂膜炎關系密切。

并發(fā)癥

α₁-抗胰蛋白酶缺乏癥可并發(fā)高碳酸血癥和呼吸衰竭。

實驗室檢查

1、血清醋酸纖維膜電泳

α₁球蛋白定量＜2g/L，可作為α₁-AT缺乏癥的初步篩查。

2、胰蛋白酶抑制力測定

每毫升正常人血清能抑制1～2mg的胰蛋白酶，小于此值即可作出初步診斷。

3、免疫擴散法或免疫熒光法測定血清α₁-抗胰蛋白酶濃度

血清中α₁-抗胰蛋白酶正常值為1.5～3.5g/L，比正常減少10%～15%和（或）＜0.5g/L，對診斷可能有幫助。

4、蛋白和基因表型分析

應用等電聚焦或酸性條件下瓊脂電泳或PCR技術鑒定α₁-抗胰蛋白酶表型，采用基因測序方法建立基因型診斷。

5、血氣分析

早期有輕至中度低氧血癥，而無高碳酸血癥；晚期患者低氧血癥加重伴有高碳酸血癥。

診斷要點

主要根據(jù)遺傳病家族史、臨床表現(xiàn)結合實驗室檢查等綜合分析確定。先行蛋白電泳發(fā)現(xiàn)α₁-球蛋白缺乏，再檢測血清α₁-AT水平，進一步檢測Pi基因型或表型來確診。

鑒別診斷

肺氣腫患者應與其他原因的慢性阻塞性肺氣腫和肺源性心臟病相鑒別。

治療

（一）治療

1、一般治療

所有患者均應戒煙。去除可導致呼吸道阻塞的因素，接種肺炎球菌和流感疫苗，預防支氣管肺部感染，可能對肺氣腫患者有益。推薦早期抗生素治療懷疑存在呼吸道細菌感染的患者，以盡量減少肺的中性粒細胞的負擔。如果已經(jīng)發(fā)展成慢性阻塞性肺氣腫，按慢性阻塞性肺氣腫治療方法治療。

2、補充治療或增補治療

靜脈注射純化的高濃縮α₁-AT制劑，使彈性蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間達到平衡。一般輸入正常人血漿或血漿制品補充α₁-AT�；蛘卟捎眉毎�培養(yǎng)、細菌發(fā)酵等制造方法制造α₁-抗胰蛋白酶，近年來開始應用以轉基因動植物技術來生產(chǎn)α₁-AT制劑。美國FDA批準了對患α₁-AT缺乏癥的COPD患者采用Prolastin、Zemaira和Aralast三種藥物進行增強治療。用法多采用每周靜脈注射，有時使用雙周和每月的方案。不良反應罕見，主要有頭痛、頭暈、惡心、呼吸困難。該治療費用昂貴，需終身治療。但這種方法也同時增加了α₁-抗胰蛋白酶與血清蛋白酶復合體受體的結合，會刺激異常的α₁-抗胰蛋白酶產(chǎn)物的增加，導致其在肝細胞內(nèi)的蓄積，從而加重對肝臟的損害，所以這種方法不適合治療α₁-抗胰蛋白酶缺乏性肝病。

3、基因治療

通過基因治療來重建正常的基因型，使細胞能合成正常的α₁-AT，是較有前途的治療方法。

4、移植治療

肺移植的療效目前并不確切。對于嚴重的肝損害，肝移植是唯一有效的治療方法，肝移植后受體可獲得供體的正常的表型，產(chǎn)生正常的α₁-抗胰蛋白酶。

5、其他治療

此外，研制血清蛋白酶復合體受體阻滯藥，人工合成抗蛋白酶制劑，人工合成的激素類藥物促肝細胞分泌的α₁-AT增加等其他一些治療方法正在研究中。

（二）預后

吸煙對發(fā)病年齡及病程影響很大，不吸煙患者中98%的女性，65%的男性能活至55歲；而吸煙患者中僅30%女性，18%男性能活至同樣年齡。

日常護理

1、心理護理

患者可能因患病及不適癥狀，出現(xiàn)緊張、焦慮、不安等情緒，家屬要及時關心患者，給予患者安慰，平復其情緒，同時鼓勵患者正確面對疾病，樹立治療信心，積極配合治療。

2、生活管理

（1）營造舒適、安靜、放松的生活環(huán)境，定期開窗通風，保持室內(nèi)適宜的溫、濕度；

（2）規(guī)律作息，病情嚴重者臥床休息，保證充足睡眠，養(yǎng)成良好生活習慣；

（3）注意個人衛(wèi)生，根據(jù)氣溫變化及時添減衣物，避免受寒感冒，加重病情；

（4）病情輕微或緩解患者可適當增加體育鍛煉，但要注意勞逸結合、避免勞累；

（5）手術治療患者注意切口的干燥衛(wèi)生，避免發(fā)生感染。

3、飲食護理

給予患者高熱量、高蛋白質、高維生素、低脂肪、易消化飲食，嚴禁飲酒、吸煙，多吃新鮮水果蔬菜，保證機體營養(yǎng)物質攝入，保持大便通暢�？筛鶕�(jù)病人情況在醫(yī)生指導下多飲水，對于存在呼吸道病變的患者，有助于濕化氣道，緩解不適癥狀。

4、用藥護理

嚴格遵循醫(yī)囑正確用藥，不亂用藥，不擅自停藥或調(diào)整藥物用量，了解藥物的不良反應，一旦出現(xiàn)，及時告知醫(yī)生進行藥物調(diào)整，避免耽誤治療。

5、病情監(jiān)測

嚴密觀察病情，注意患者的意識、面色、呼吸、體溫、血壓、皮膚等情況，若出現(xiàn)意識不清、呼吸困難、黃疸等異常表現(xiàn)時，要及時就醫(yī)進行治療。

6、復診須知

遵循醫(yī)囑，定期復查，如有不適及時就醫(yī)診治。

防治措施

進行產(chǎn)前遺傳學篩查與診斷，預防出生缺陷患兒的出生。若父母為PiZ雜合子者，宜取胎兒遺傳物質做Pi表型分析，對具有發(fā)病風險的胎兒可選擇終止妊娠。