淋巴瘤樣肉芽腫（lymphomatoidgranulomatosis，LYG）是一種罕見的肺部疾病，絕大多數(shù)（超過90%）患者有肺受累，其次為皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，死亡率較高。近40年的廣泛研究，目前認為LYG是由EBV陽性B細胞混合數(shù)量不等的反應性T細胞組成的血管中心和血管破壞性淋巴組織增生性疾病。另外無論其組織學形態(tài)、侵襲性還是療效預后都具有良惡漸變的特點，部分已經(jīng)為B細胞淋巴瘤。在2008年版的WHO關于淋巴造血組織的腫瘤的分類中，把LYG歸屬為B細胞淋巴瘤。

流行病學

由Liebow等于1972年首先描述，開始因其兼有Wegener肉芽腫和淋巴瘤的臨床和病理學特征，難以確定是變異性韋氏肉芽腫還是淋巴瘤，故稱其為淋巴瘤樣肉芽腫。LYG的年齡范圍是2.5～85歲，發(fā)病年齡多為34～48歲。男性多見，男女患病比例為2∶1。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機制

LYG至今病因不明，其發(fā)病與免疫功能抑制、先天性或后天性免疫功能不全有關。即抑制性T細胞功能障礙，促使B細胞過度增生所致。器官移植、HIV感染、X-淋巴增殖綜合征、原發(fā)性免疫功能缺陷者患此病的風險均較常人高。可能是因為先天或后天的細胞免疫功能缺陷導致對EBV的免疫監(jiān)控能力下降，機體不能完全清除EBV感染的B細胞，其基因編碼一系列產(chǎn)物如抗細胞凋亡分子、細胞因子、細胞轉錄因子，并加強EBV的感染及細胞的增殖和轉錄，致使B細胞能在有活性的T細胞及其他反應性細胞伴隨下無限制的克隆。

癥狀

全身癥狀包括發(fā)熱、周身不適、乏力、體重減輕、關節(jié)疼痛和皮膚損害等。通常在出現(xiàn)癥狀14個月內(nèi)死于泛發(fā)性肺部病變和繼發(fā)感染。因其主要侵犯肺部，故最常見的主訴為下呼吸道癥狀，如咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困難。有部分患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為精神錯亂、共濟失調(diào)、癲癇發(fā)作及顱神經(jīng)功能障礙等。皮損主要為浸潤性紅色斑塊及皮下或真皮結節(jié)，亦可發(fā)生潰瘍斑丘疹或紅斑性損害。多對稱發(fā)生于下肢和臀部，亦可泛發(fā)全身。皮損可先于肺部損害或同時發(fā)生，而且常伴全身癥狀，如發(fā)熱、倦怠、體重下降、肌痛及關節(jié)痛等胸外癥狀，常見因不同部位受累而出現(xiàn)相應臨床表現(xiàn)。

1、呼吸系統(tǒng)

癥狀常為主訴，患者大多有咳嗽、咳痰、呼吸困難或氣喘、胸痛等。肺部受累是本病最常見的早期表現(xiàn)，常伴有不同程度的發(fā)熱、消瘦，少數(shù)患者也可只有肺部X線異常而無臨床癥狀。有些患者起病時就有肺部受累,呈進行性發(fā)展，另有一些患者也可在病程之中發(fā)生進行性肺部受累，病變主要位于兩下肺野，尤以兩肺外帶為多見,肺尖部很少受累，病變幾乎總是呈雙側性，并且波及范圍很廣,但也可為非對稱性。雖然肺部病變具有淋巴瘤的特征，但很少有雙側肺門淋巴結腫大，淋巴結腫大僅發(fā)生在其他器官系統(tǒng)，而且表現(xiàn)也不典型。臨床病情與淋巴瘤相似的患者，約1/3可出現(xiàn)肺空洞，可因大咯血而死亡。肺實質(zhì)大片破壞引起呼吸衰竭也是本病的主要死亡原因。本病發(fā)生呼吸道受累的范圍一般不大，但有時也以呼吸道病變?yōu)橹饕�臨床特征，表現(xiàn)為阻塞性細支氣管炎。

2、神經(jīng)系統(tǒng)

表現(xiàn)有周圍神經(jīng)病、腦神經(jīng)麻痹和各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。神經(jīng)系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)失語、頭痛、感覺異常、偏癱、共濟失調(diào)、精神錯亂、抽搐等。可發(fā)生于肺病變以前、中間、甚至肺部病變緩解時。周圍神經(jīng)病變多為非對稱性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，可累及腦和脊髓的任何部位，可出現(xiàn)Bell麻痹、暫時性失明、復視、突眼、視力下降或眩暈；常見癥狀包括失語、輕偏癱、失明、運動失調(diào)、截癱、動眼神經(jīng)麻痹、腦神經(jīng)麻痹、頭痛、感覺異常、意識模糊、昏迷、抽風、四肢癱、視神經(jīng)水腫、耳聾、面癱、感覺遲鈍、腦水腫、腦膜腦炎等。周圍神經(jīng)受累出現(xiàn)下肢感覺異常。可發(fā)生在其他系統(tǒng)病變出現(xiàn)之前。

3、皮膚

肺外最常見受累部位是皮膚，為大片浸潤性紅斑結節(jié)、潰瘍，部分患者以首發(fā)皮膚損害出現(xiàn)；皮損可以先于肺臟受累2～9年出現(xiàn)。由于皮膚損害發(fā)生率高、活檢容易以及病變的典型組織學所見，因此在疑診淋巴瘤樣肉芽腫時應仔細進行皮膚科檢查。最常見的典型的皮損所見是紅紫色斑疹、丘疹或為硬而隆起的皮下結節(jié)（有時發(fā)生潰瘍），大小1～4cm，直徑2～3cm，多位于肢體。病損可發(fā)生于任何部位，但常見于臀部、腹部、大腿股部和下肢。修復過程常伴有瘢痕和色素沉著。其他皮損為非特異性改變?nèi)缧“拸V泛的鱗癬、斑狀脫發(fā)、局部無汗和環(huán)狀斑塊、皮下結節(jié)有時很大，偶爾也可為其主要臨床表現(xiàn)。主要皮膚損害也可表現(xiàn)為：開始呈紅色最后轉變成銅錢色，硬結狀的皮下?lián)p害。皮膚損害通常與肺部病變同時發(fā)生，但可發(fā)生在肺部病變之前或之后數(shù)月到數(shù)年，有無皮膚損害與預后無關。

4、腎臟受累

約半數(shù)患者有腎臟組織學改變但無臨床癥狀。臨床上明顯腎臟受累罕見。

5、其他

部分患者可有肝大、肝功能衰竭。少數(shù)患者有淋巴結腫大、脾大和腹水等肝大，也可為本病的早期表現(xiàn)。由于本病廣泛浸潤肝臟，可造成進行性肝功能衰竭，而死亡多數(shù)病例可出現(xiàn)淋巴結腫大，個別病例可出現(xiàn)巨脾并伴有淋巴瘤樣肉芽腫浸潤，可引起白細胞計數(shù)減少。

并發(fā)癥

實驗室檢查

1、血常規(guī)

部分病人白細胞計數(shù)增多和貧血，血沉正常或增快。

2、肝功

肝酶輕度升高。

3、類風濕因子

可陽性。

4、免疫球蛋白

IgM或IgG輕度升高。

診斷要點

1、本病的早期診斷困難，凡有肺部結節(jié)、皮膚損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應懷疑本病。影像學檢査是發(fā)現(xiàn)及動態(tài)觀察本病變化的主要手段，確診需要依靠組織病理學檢查。

2、如果呈現(xiàn)典型病理學特征，LYG診斷不困難（CD20陽性大B淋巴細胞和大量CD3陽性的小淋巴細胞的血管浸潤、壞死，伴EBV感染的證據(jù)）。但如缺乏這些特征，診斷有一定困難，在疑難病例，病理診斷應結合臨床以幫助確診。

3、主要診斷標準，必要條件：

（1）混合的單核細胞浸潤，包含大小不等的淋巴細胞，常有漿細胞和組織細胞，其呈結節(jié)狀分布于肺實質(zhì)和浸潤血管。

（2）數(shù)量不等的CD20陽性大B淋巴細胞，形態(tài)不典型，其背景為CD3陽性的小淋巴細胞。

4、次要診斷標準，支持條件：

（1）不典型細胞浸潤伴組織壞死。

（2）原位雜交顯示EBER（+）。

（3）影像顯示肺內(nèi)多發(fā)結節(jié)影，或皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)受累。

鑒別診斷

從病史、影像學特征以及組織形態(tài)的相似性，應與以下疾病相鑒別：

1、包括淋巴瘤在內(nèi)的多種淋巴增殖性疾病。

2、壞死性肉芽性血管炎（Wegener肉芽腫）。

3、真菌或結核性肉芽腫。

4、漿細胞性肉芽腫。

5、器官移植或MTX導致的醫(yī)源性免疫缺陷性淋巴增殖性疾病。

治療

（一）治療

本病迄今尚無標準的治療方案。單用糖皮質(zhì)激素治療效果差，多種藥物聯(lián)合效果較好。通常以大劑量的糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺為基礎的聯(lián)合化療報道最多�，F(xiàn)認為組織學分級1、2級且臨床上無痛的病例推薦臨床觀察以及糖皮質(zhì)激素治療。1、2級也可選擇干擾素α-2b。組織學1、2級但具有侵襲性的病例需單用或者聯(lián)合化療。強化治療可用R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿潑尼松）或者是R-CVP方案（利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）。組織學3級患者可按EBV陽性的大B細胞淋巴瘤治療，一般可推薦用R-CHOP或類似的強化治療方案。在聯(lián)合化療失敗者，骨髓移植可一定程度的緩解病情和延長生存期。病變局限者可進行放療或手術治療，術后行全身系統(tǒng)化療。

（二）預后

本病預后個體差異較大，并且與組織分級密切相關。1、2級患者生存期可以很長，尤其病變局限于肺內(nèi)者。約1/3的1級和2/3的2級LYG患者進展為淋巴瘤，3級均為淋巴瘤。部分病人在無任何治療的情況下，病變自行消退。多數(shù)導致患者死亡，中位生存期為2年。死亡原因多為呼吸衰竭和咯血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。

日常護理

由于本病會有一系列的全身癥狀，所以常會導致患者產(chǎn)生一些消極的情緒，所以家屬在治療期間需要盡力的安慰患者，給予患者足夠的關心和愛護，增強患者對抗疾病的信心�；颊咦约嚎梢酝ㄟ^和醫(yī)務人員的交流來了解自己的疾病，保持樂觀的情緒，積極的配合治療。

防治措施