α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-Antitrypsindeficiency，AATD）指由于各種因素導(dǎo)致患者血液中缺乏α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）而產(chǎn)生的一系列臨床表現(xiàn)。α1-抗胰蛋白酶缺乏與新生兒肝炎，嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和肺氣腫等關(guān)系密切。該疾病肺部癥狀出現(xiàn)于30～40歲，病變以全小葉型肺氣腫為特征，早期表現(xiàn)為活動(dòng)后呼吸困難，多有咳嗽和反復(fù)呼吸道感染等。

流行病學(xué)

據(jù)估計(jì)世界范圍內(nèi)有1億2千萬攜帶者和患者，是世界上最常見而嚴(yán)重的遺傳性疾病，在北歐，嚴(yán)重AATD發(fā)病率很高，約為1/3000。主要在白種人中間發(fā)病，特別是高加索人發(fā)病率較高。中國人本病比較罕見。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

1、α₁-AT的生理功能

α₁-AT主要是由肝細(xì)胞分泌合成的一種急性實(shí)相糖蛋白，其分子量為45000～56000（52kD），體內(nèi)半衰期4～5天，是血清α球蛋白的主要組成部分。α₁-AT是人血清中最主要的一種廣譜蛋白酶抑制劑，能與多種絲氨酸蛋白酶（包括彈性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及細(xì)菌蛋白酶）結(jié)合形成復(fù)合體，抑制其活性。此外，它還具有中和毒素、控制感染和炎癥、阻止自身消化等多種功能。其在肺部的主要生理功能在于抑制中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶，從而保護(hù)肺泡壁的彈性蛋白及其組織的結(jié)構(gòu)蛋白免受彈性蛋白酶的損傷。

2、遺傳學(xué)

本病為常染色體遺傳病。α₁-AT編碼基因位于14號(hào)染色體長臂（14q31-32.3），其基因座命名為Pi。目前發(fā)現(xiàn)α₁-AT有100余種基因型，不同Pi基因型的個(gè)體合成的α₁-AT的含量有所差異。由兩個(gè)M型等位基因組成的純合子PiMM基因型最為常見，是正常功能基因型，其血清中α₁-AT含量和功能正常。臨床上最常見的基因突變型為S型和Z型，都屬于單堿基改變型。S型較Z型更常見，還有一種無效型很少見，其他突變型更罕見。S突變型合成的α₁-AT分子中的264Clu被264Val代替，Z突變型合成的α₁-AT分子中的342Glu被342Lys代替，無效突變個(gè)體的α₁-AT合成細(xì)胞中，α₁-ATmRNA轉(zhuǎn)錄物缺失，表型的血清中完全測不到α₁-AT。PiZZ純合子、PiZnull、Pinullnull基因型是臨床上α₁-AT缺乏的最嚴(yán)重的基因型，其個(gè)體血清中α1-AT含量較正常人顯著低下，常發(fā)生阻塞性肺氣腫。PiZZ純合子個(gè)體患肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)也很高。PiSS純合子個(gè)體血清中α₁-AT含量缺乏占正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫的傾向；此外其他表現(xiàn)型如MZ、SZ等雜合子也有α₁-AT缺乏，其中有人發(fā)生肺氣腫和肝硬化。

3、病理生理機(jī)制

正常情況下人體內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶呈平衡狀態(tài)�；�因突變型個(gè)體肝細(xì)胞合成α₁-AT可能存在障礙，或合成的α₁-AT分子結(jié)構(gòu)異常，或性質(zhì)不穩(wěn)定，或不能分泌入血，在肝細(xì)胞中貯積形成包涵體，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。血清α₁-AT缺乏時(shí)，機(jī)體蛋白酶和抗蛋白酶平衡失調(diào)，彈性蛋白酶對(duì)肺泡結(jié)構(gòu)的彈力纖維造成持續(xù)損傷，肺組織侵蝕，肺泡間隔破壞，小氣道在呼氣時(shí)失去支架而陷閉，氣腔持久性擴(kuò)大，引起肺功能的損害，臨床上表現(xiàn)為肺氣腫特征。此外，突變Z型基因合成的異常蛋白質(zhì)，可能直接作用于中性粒細(xì)胞，而不是通過炎癥細(xì)胞因子發(fā)揮作用。這些蛋白酶也侵蝕肝細(xì)胞。α₁-AT缺乏使肝細(xì)胞對(duì)乙型肝炎病毒和（或）黃曲霉毒素等致癌因子的敏感性增加。環(huán)境因素增強(qiáng)α₁-AT缺乏的致病作用，如煙草燃燒產(chǎn)生的NO₂可刺激肺內(nèi)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，易發(fā)生肺組織損傷。

癥狀

α₁-AT缺乏癥的臨床表現(xiàn)主要與蛋白水解酶抑制物（Pi）基因表型關(guān)系密切，臨床表現(xiàn)差異較大，輕的可以無癥狀，嚴(yán)重的可有致命的肝臟或肺部疾病。在極少數(shù)情況下，壞死性脂膜炎及血管炎可能發(fā)生。

α₁-AT缺乏癥肺部表現(xiàn)包括肺氣腫和COPD。高加索人群中，約1%～2%的肺氣腫患者伴有α₁-AT缺乏，80%～90%的PiZZ型個(gè)體有全小葉型肺氣腫。其臨床特點(diǎn)是：發(fā)病年齡早，呼吸道癥狀通常出現(xiàn)于30～40歲吸煙者，不吸煙也可發(fā)生，但較吸煙者晚。早期癥狀為活動(dòng)后呼吸困難，多有咳嗽和反復(fù)呼吸道感染，體檢見病人有過度消瘦，呼吸音低。

α₁-AT缺乏癥與新生兒肝炎綜合征、嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和皮膚脂膜炎關(guān)系密切。

并發(fā)癥

α₁-抗胰蛋白酶缺乏癥可并發(fā)高碳酸血癥和呼吸衰竭。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、血清醋酸纖維膜電泳

α₁球蛋白定量＜2g/L，可作為α₁-AT缺乏癥的初步篩查。

1、胰蛋白酶抑制力測定

每毫升正常人血清能抑制1～2mg的胰蛋白酶，小于此值即可作出初步診斷。

2、免疫擴(kuò)散法或免疫熒光法測定血清α₁-抗胰蛋白酶濃度

血清中α₁-抗胰蛋白酶正常值為1.5～3.5g/L，比正常減少10%～15%和（或）＜0.5g/L，對(duì)診斷可能有幫助。

3、蛋白和基因表型分析

應(yīng)用等電聚焦或酸性條件下瓊脂電泳或PCR技術(shù)鑒定α₁-抗胰蛋白酶表型，采用基因測序方法建立基因型診斷。

4、血?dú)夥治?/p>

早期有輕至中度低氧血癥，而無高碳酸血癥；晚期患者低氧血癥加重伴有高碳酸血癥。

診斷要點(diǎn)

主要根據(jù)遺傳病家族史、臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合分析確定。先行蛋白電泳發(fā)現(xiàn)α₁-球蛋白缺乏，再檢測血清α₁-AT水平，進(jìn)一步檢測Pi基因型或表型來確診。

鑒別診斷

肺氣腫患者應(yīng)與其他原因的慢性阻塞性肺氣腫和肺源性心臟病相鑒別。

治療

（一）治療

1、一般治療

所有患者均應(yīng)戒煙。去除可導(dǎo)致呼吸道阻塞的因素，接種肺炎球菌和流感疫苗，預(yù)防支氣管肺部感染，可能對(duì)肺氣腫患者有益。推薦早期抗生素治療懷疑存在呼吸道細(xì)菌感染的患者，以盡量減少肺的中性粒細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。如果已經(jīng)發(fā)展成慢性阻塞性肺氣腫，按慢性阻塞性肺氣腫治療方法治療。

2、補(bǔ)充治療或增補(bǔ)治療

靜脈注射純化的高濃縮α₁-AT制劑，使彈性蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間達(dá)到平衡。一般輸入正常人血漿或血漿制品補(bǔ)充α₁-AT�；蛘卟捎眉�(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)菌發(fā)酵等制造方法制造α₁-抗胰蛋白酶，近年來開始應(yīng)用以轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物技術(shù)來生產(chǎn)α₁-AT制劑。美國FDA批準(zhǔn)了對(duì)患α₁-AT缺乏癥的COPD患者采用Prolastin、Zemaira和Aralast三種藥物進(jìn)行增強(qiáng)治療。用法多采用每周靜脈注射，有時(shí)使用雙周和每月的方案。不良反應(yīng)罕見，主要有頭痛、頭暈、惡心、呼吸困難。該治療費(fèi)用昂貴，需終身治療。但這種方法也同時(shí)增加了α₁-抗胰蛋白酶與血清蛋白酶復(fù)合體受體的結(jié)合，會(huì)刺激異常的α₁-抗胰蛋白酶產(chǎn)物的增加，導(dǎo)致其在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積，從而加重對(duì)肝臟的損害，所以這種方法不適合治療α₁-抗胰蛋白酶缺乏性肝病。

3、基因治療

通過基因治療來重建正常的基因型，使細(xì)胞能合成正常的α₁-AT，是較有前途的治療方法。

4、移植治療

肺移植的療效目前并不確切。對(duì)于嚴(yán)重的肝損害，肝移植是唯一有效的治療方法，肝移植后受體可獲得供體的正常的表型，產(chǎn)生正常的α₁-抗胰蛋白酶。

5、其他治療

此外，研制血清蛋白酶復(fù)合體受體阻滯藥，人工合成抗蛋白酶制劑，人工合成的激素類藥物促肝細(xì)胞分泌的α₁-AT增加等其他一些治療方法正在研究中。

（二）預(yù)后

吸煙對(duì)發(fā)病年齡及病程影響很大，不吸煙患者中98%的女性，65%的男性能活至55歲；而吸煙患者中僅30%女性，18%男性能活至同樣年齡。

日常護(hù)理

1、心理護(hù)理

患者常因?qū)�疾病的恐懼，出現(xiàn)緊張、焦慮、不安等情緒，家屬要及時(shí)關(guān)心患者，給予患者安慰，平復(fù)其情緒，同時(shí)鼓勵(lì)患者正確面對(duì)疾病，樹立治療信心，積極配合治療。

2、用藥護(hù)理

嚴(yán)格遵循醫(yī)囑正確用藥，不亂用藥，不擅自停藥或調(diào)整藥物用量，了解藥物的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)，及時(shí)告知醫(yī)生進(jìn)行藥物調(diào)整，避免耽誤治療。

3、飲食護(hù)理

給予患者高熱量、高蛋白質(zhì)、高維生素、易消化飲食，嚴(yán)禁吸煙，多吃新鮮水果蔬菜，慢滿足機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)攝入，保持大便通暢�？蛇m當(dāng)多飲水，有助于濕化氣道，緩解不適癥狀。

4、生活管理

（1）營造舒適、安靜、放松的生活環(huán)境，定期開窗通風(fēng)，保持室內(nèi)適宜的溫、濕度，有助于緩解呼吸道不適；

（2）規(guī)律作息，病情嚴(yán)重者臥床休息，保證充足睡眠，養(yǎng)成良好生活習(xí)慣；

（3）根據(jù)氣溫變化及時(shí)添減衣物，避免受寒感冒，加重病情；

（4）注意個(gè)人衛(wèi)生，勤洗手，勤換洗衣物，加強(qiáng)口腔護(hù)理，使口腔濕潤舒適；

（5）病情較輕患者可適當(dāng)增加體育鍛煉，有助于增強(qiáng)體質(zhì)，但要注意勞逸結(jié)合、避免勞累；

（6）家屬還可在醫(yī)生指導(dǎo)下，幫助患者翻身、拍背，促進(jìn)排痰，緩解不適。

5、病情監(jiān)測

嚴(yán)密觀察病情，注意患者的神志、面色、呼吸的頻率、節(jié)律、幅度、血氧飽和度的變化，一旦發(fā)現(xiàn)患者嚴(yán)重缺氧或呼吸困難表現(xiàn)，要及時(shí)告知醫(yī)生，進(jìn)行相關(guān)治療。

6、復(fù)診須知

遵循醫(yī)囑，定期復(fù)查，如有不適及時(shí)就醫(yī)診治。

防治措施

進(jìn)行產(chǎn)前遺傳學(xué)篩查與診斷，預(yù)防出生缺陷患兒的出生。若父母為PiZ雜合子者，宜取胎兒遺傳物質(zhì)做Pi表型分析，對(duì)具有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的胎兒可選擇終止妊娠。